Introduction

Chez les personnes en bonne santé, le Δ-9-tétrahydrocannabinol (Δ-9-THC), le principal ingrédient psychoactif de la plante Cannabis sativa, peut induire des symptômes psychotiques et de l’anxiété, et peut altérer la mémoire (D’Souza et al, 2004) et le contrôle psychomoteur (McDonald et al, 2003; Ramaekers et coll., 2006). Chez les patients atteints de schizophrénie, le Δ-9-THC peut exacerber les symptômes psychotiques existants, l’anxiété et les troubles de la mémoire (D’Souza et al, 2005), et le Δ-9-THC est considéré comme l’ingrédient responsable du risque accru de développer la schizophrénie après une consommation régulière de cannabis (Moore et al, 2007). En revanche, le cannabidiol (CBD), l’autre constituant psychoactif majeur de C. sativa, a des propriétés anxiolytiques (Crippa et al, 2004) et peut-être antipsychotiques (Zuardi et al, 2006; Morgan et Curran, 2008; Zuardi, 2008), n’altère pas la mémoire ou d’autres fonctions cognitives (Fadda et coll., 2004; Ilan et coll., 2005). Bien qu’il ait été démontré que le CBD a des effets neuroprotecteurs (Hampson et al, 1998; Mechoulam et coll., 2002; Lastres-Becker et coll., 2005), le Δ-9-THC peut avoir des effets neurotoxiques et neuroprotecteurs (Sarne et Mechoulam, 2005). De plus, lorsqu’il est co-administré avec du Δ-9-THC, le CBD peut être en mesure de réduire certains des effets symptomatiques du Δ-9-THC comme l’anxiété et la paranoïa (Karniol et al, 1974; Dalton et coll., 1976; Zuardi et coll., 1982). Le CBD peut donc avoir un potentiel thérapeutique en tant que traitement de la psychopathologie induite par le cannabis, et en tant qu’anxiolytique et antipsychotique (Zuardi, 2008). Cependant, aucune des études antérieures (Karniol et coll., 1974; Dalton et coll., 1976; Zuardi et coll., 1982) avaient utilisé des échelles d’évaluation normalisées pour évaluer formellement les symptômes psychotiques.

La base neuronale de ces effets distincts du Δ-9-THC et du CBD sur les symptômes psychiatriques et la fonction cognitive n’est pas claire. Des données récentes provenant d’animaux de laboratoire et d’études in vitro suggèrent que le Δ-9-THC et le CBD pourraient avoir des effets opposés sur les récepteurs cannabinoïdes cérébraux (CB1) (Pertwee, 2008). Bien que l’on pense que les effets du Δ-9-THC sont médiés par un agonisme partiel au niveau des récepteurs CB1 centraux (Pertwee, 2008), le mécanisme d’action moléculaire précis du CBD n’est pas clair et peut impliquer une grande variété de mécanismes (Mechoulam et al, 2007). En l’absence de cette information, l’examen des effets en aval du CBD dans le cerveau en termes d’activation neuronale et de comportement fournit un autre moyen de démêler ses effets. À ce jour, les études de neuroimagerie fonctionnelle du Δ-9-THC et du CBD chez l’homme ont examiné les effets de chaque composé séparément, mais ne les ont pas comparés directement les uns aux autres (Borgwardt et coll., 2008; Phan et coll., 2008; Bhattacharyya et coll., 2009; Fusar-Poli et coll., 2009). Dans cette étude, nous avons cherché à résoudre ce problème en utilisant l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) pour comparer les effets aigus du Δ-9-THC et du CBD sur la fonction cérébrale régionale et l’état mental chez les mêmes volontaires sains. Nous avons ensuite examiné leur interaction au niveau comportemental, en évaluant dans quelle mesure le prétraitement au CBD pourrait prévenir les effets symptomatiques aigus du Δ-9-THC administré ultérieurement. La première hypothèse testée était que le Δ-9-THC et le CBD auraient des effets opposés sur l’activation cérébrale régionale au cours d’un ensemble de quatre tâches qui engageaient des processus cognitifs connus pour être affectés par la consommation de cannabis : la mémoire verbale, l’inhibition de la réponse, le traitement sensoriel et le traitement émotionnel (Hall et Solowij, 1998). Notre deuxième hypothèse était que le prétraitement au CBD diminuerait les effets des symptômes psychotiques induits par le Δ-9-THC.

Matériaux et méthodes

Les protocoles utilisés dans cette étude expérimentale ont été approuvés par le Joint South London and Maudsley / Institute of Psychiatry NHS Research Ethics Committee. Tous les participants ont fourni un consentement éclairé écrit, qui a été obtenu après avoir reçu une explication de la conception de l’étude et du risque de symptômes psychotiques transitoires et d’anxiété associés à l’administration de Δ-9-THC.

Expériences IRMf

Les participants ont été étudiés à l’aide d’un scanner GE de 1,5 T à trois reprises, à des intervalles de 1 mois, après l’administration de 10 mg de Δ-9-THC, de 600 mg de CBD ou d’un placebo, dans un modèle répété en double aveugle, à l’intérieur du sujet. L’ordre d’administration du médicament a été pseudorandomisé entre les sujets, de sorte qu’un nombre égal de sujets ont reçu l’un des médicaments au cours de la première, deuxième ou troisième session. À chaque fois, les participants ont effectué quatre tâches cognitives à l’intérieur du scanner, qui ont toujours été présentées dans le même ordre: (1) mémoire verbale, (2) inhibition de la réponse, (3) visualisation de visages effrayés et (4) tâche de stimulation visuelle et auditive.

Procédure expérimentale

Quinze hommes droitiers anglophones en bonne santé (National Adult Reading Test IQ-98,7) (Nelson, 1982), qui avaient été exposés au cannabis <15 fois dans leur vie, mais pas au cours du mois précédent, ont participé (tableau 1). Aucun des sujets n’avait d’antécédents personnels ou familiaux de maladie psychiatrique et d’abus d’alcool ou d’autres drogues ou de dépendance. Ils ont été peu exposés à d’autres drogues illicites sous forme d’expérimentation (tableau 1). L’expérimentation impliquait généralement l’utilisation du médicament à <3 reprises à vie. Tous les sujets ont été invités à s’abstenir de consommer des drogues récréatives pendant la durée de l’étude, de consommer de l’alcool pendant 24 heures et de la caféine pendant 12 heures avant l’étude, ainsi que d’éviter de fumer du tabac (tableau 1) le matin de l’étude. Deux heures avant chaque séance, les sujets prenaient un petit-déjeuner léger standardisé. Une heure avant le scan, ils ont reçu une capsule de gélatine contenant 10 mg de Δ-9-THC, 600 mg de CBD (THC-Pharm, Francfort, Allemagne) ou de la farine (placebo). Tous les sujets avaient un dépistage urinaire négatif avant toutes les séances. La consommation de substances illicites a été évaluée à l’aide de l’entrevue clinique structurée et de l’indice de gravité de la toxicomanie (McLellan et coll., 1992). La psychopathologie a été évaluée à l’aide de l’échelle visuelle analogique de l’humeur (VAMS) (Folstein et Luria, 1973), du Spielberger State Trait Anxiety Inventory (STAI) (Spielberger, 1983) et de l’échelle des syndromes positifs et négatifs (PANSS) (Kay et al, 1987). La fréquence cardiaque et la pression artérielle ont été surveillées à l’aide d’un enregistreur numérique et d’un brassard automatisé. Des échantillons de sang ont été prélevés sur une ligne intraveineuse à demeure dans le bras non dominant. Les taux de médicaments dans le sang total ont été mesurés par Tricho Tech (Cardiff, Royaume-Uni). La réponse de conductance cutanée (SCR) a été enregistrée à l’aide d’électrodes sur les doigts de la main non dominante lors de l’exécution de la tâche de « visualisation des visages craintifs » (voir ci-dessous), avec des fluctuations définies comme une augmentation de >0,01 ìs par rapport à chaque ligne de base de stimulus précible et se produisant 0,5 à 3 s après le stimulus facial cible. Des cotes psychopathologiques et des échantillons de sang veineux ont été obtenus immédiatement avant et 1, 2 et 3 heures après l’administration du médicament. L’analyse a été effectuée entre 1 et 2 heures après l’administration du médicament.

Tableau 1 Caractéristiques des sujets

Tâches cognitives

Tâche de mémoire verbale : Cette tâche a été décrite en détail plus tôt (Bhattacharyya et al, 2009) et donc décrite brièvement ici (Figure 1a). Au cours d’une condition d’encodage, on a montré aux sujets des paires de mots et indiqué s’ils allaient bien ensemble en disant « Oui » ou « Non » (pour encourager l’encodage). Lors d’une condition de rappel, un mot de chaque paire était présenté à côté d’un point d’interrogation et les sujets devaient articuler le mot avec lequel il avait été précédemment jumelé, en disant « réussite » s’ils ne s’en souvenaient pas. Dans une condition de base, on a montré aux sujets des paires de mots imprimés avec des polices identiques ou différentes tirées d’une liste différente de mots. Les stimuli ont été présentés en blocs de 40 s comprenant huit paires de stimulus, les conditions étant répétées dans la même séquence quatre fois.

Graphique 1
Graphique 1

Tâches cognitives effectuées pendant les expériences IRMf: (a) mémoire verbale, (b) observation de visages craintifs, (c) inhibition de la réponse et (d) traitement visuel.

Regarder des visages craintifs: Cette tâche a été décrite en détail plus tôt (Fusar-Poli et al, 2009) et donc brièvement décrite ici (Figure 1b). Les sujets ont été présentés avec une série de 10 identités faciales différentes, chacune exprimant soit une intensité de peur de 50% (légèrement craintive) ou 100% (prototypiquement craintive), soit une expression neutre. Il y avait donc 30 stimuli faciaux différents au total. Chaque stimulus a été présenté pendant 2 s à deux reprises avec l’ordre des identités et de l’expression pseudo-randomisées. L’intervalle interstimulus moyen était de 5,9 s (3 à 8 s) pendant lequel les sujets ont vu une croix de fixation. Les sujets ont été invités à indiquer le sexe de chaque visage en appuyant sur l’un des deux boutons.

Tâche d’inhibition de la réponse (Go No-Go) : Cette tâche a également été décrite en détail plus tôt (Borgwardt et al, 2008) et donc décrite brièvement ici (Figure 1c). Les sujets ont été présentés avec une série de flèches, visibles pendant 500 ms avec un intervalle interstimulus moyen de 1,8 s. Lorsque les flèches pointaient vers la gauche ou la droite (essais Go), les sujets devaient appuyer sur un bouton de réponse gauche ou droit en conséquence. Dans 12 % des essais (essais No-Go), des flèches pointant vers le haut ont été présentées et les sujets devaient n’appuyer sur aucun bouton. Dans 12% des essais, des flèches pointant obliquement vers la gauche ou la droite ont été présentées, auxquelles les sujets ont été invités à répondre comme pour un stimulus « Go ». Ces stimuli « Oddball » ont été utilisés pour contrôler les effets de nouveauté associés à la basse fréquence et à l’orientation différente des stimuli No-Go par rapport aux stimuli Go, et ont été utilisés comme condition de contraste pour les essais No-Go. Un total de 184 stimuli Go, 24 No-Go et 24 Oddball ont été présentés dans un ordre aléatoire dans un plan lié à l’événement.

Au cours de toutes les tâches ci-dessus, la vitesse et la précision des réponses comportementales ont été enregistrées en ligne.

Stimulation visuelle et auditive : Au cours de chacun des blocs de 16 s d’une condition de stimulation visuelle (Figure 1d), les sujets ont vu un damier radial (les taux de scintillement variaient aléatoirement à 2, 4 et 8 Hz). Au cours de chacun des blocs de 24 s d’une condition de stimulation auditive, les sujets ont écouté des mots neutres (lus à des taux variables aléatoires de 30, 60 et 90 mots par minute) présentés au casque. Les blocs de stimulation visuelle ont été présentés quatre fois et les blocs de stimulation auditive ont été présentés trois fois.

Acquisition d’images : Les images ont été acquises sur un système 1,5-T (GE). Les images pondérées T2 ont été acquises avec TE 40 ms, angle de retournement de 90° dans 16 plans axiaux (7 mm d’épaisseur), parallèles à la ligne AC-PC. Le TR pendant le Go No-Go, les visages effrayants et les paradigmes de stimulation visuelle et auditive était de 2 s. Au cours de la tâche verbale des associés appariés, une acquisition comprimée avec TR 5 s et 3,5 s de silence a été utilisée. Un ensemble de données d’images de récupération d’inversion à haute résolution a également été acquis pour faciliter la localisation anatomique de l’activation.*

Expérience comportementale

Bien que l’étude IRMf ait été conçue pour répondre à la question de savoir si le Δ-9-THC et le CBD ont des effets opposés au niveau neurophysiologique, elle n’a pas pu répondre de manière adéquate à la question de savoir s’ils ont des effets opposés au niveau comportemental. Par conséquent, nous avons mené l’expérience comportementale pour fournir des preuves claires si le prétraitement au CBD peut empêcher le Δ-9-THC de provoquer des symptômes psychotiques chez des sujets sains.

Six volontaires anglophones en bonne santé ont participé à deux sessions expérimentales à au moins 2 semaines d’intervalle. Ils avaient des antécédents moyens de consommation de cannabis au cours de leur vie de 150 fois et avaient une exposition minimale à d’autres drogues illicites (tableau 1). Tous les sujets avaient un dépistage urinaire négatif avant les séances. En utilisant des mesures répétées, des pseudo-randomisés, en double aveugle, à l’intérieur du sujet, des « prétraitements », du CBD (5 mg) ou un placebo ont été administrés par voie intraveineuse (IV) pendant 5 minutes immédiatement avant IV Δ-9-THC (1,25 mg), qui a également été administré sur 5 minutes. Les symptômes psychotiques positifs ont été évalués au départ et à 30 et 90 minutes après le Δ-9-THC, par un psychiatre indépendant à l’aide de l’échelle d’évaluation PANSS.

Analyse des données

Les données des tâches IRMf ont été analysées à l’aide de XBAMv3 (http://www.brainmap.it/). Les images ont été réalignées et lissées avec un filtre gaussien de 8 mm. Des cartes d’activation individuelles ont été créées à l’aide de 2 fonctions ã-variables pour modéliser la réponse BOLD. Après un ajustement des moindres carrés de ce modèle, le rapport de la somme des carrés (SSQ) a été estimé à chaque voxel, suivi d’essais de permutation pour déterminer les voxels significativement activés spécifiques à chaque condition (Bullmore et al, 2001). Les cartes du rapport SSQ pour chaque individu ont été transformées en espace stéréotaxique standard (Talairach et Tournoux, 1988) et des cartes d’activation de groupe calculées pour chaque médicament en déterminant le rapport SSQ médian à chaque voxel. Ces cartes ont été comparées à l’aide de mesures répétées non paramétriques ANCOVA, avec un seuil voxel de p = 0,05 et le seuil par grappes fixé de telle sorte que le nombre total de groupes faussement positifs par volume cérébral était <1: la valeur p à laquelle ce dernier s’est produit est citée. Les principaux avantages des tests au niveau des grappes sont qu’ils confèrent une plus grande sensibilité en incorporant des informations provenant de plus d’un voxel dans la statistique de test et réduisent également considérablement le volume de recherche ou le nombre de tests requis pour une analyse du cerveau entier, atténuant ainsi le problème des comparaisons multiples.

Pour chaque condition médicamenteuse (Δ-9-THC, CBD et placebo), nous avons d’abord comparé la condition de tâche active à la condition de base. Pour la condition de récupération de la tâche de mémoire verbale, cela impliquait de comparer tous les blocs de rappel indépendants de la répétition aux blocs de base pour chaque traitement médicamenteux (Δ-9-THC, CBD et placebo), pour contrôler l’activation liée au traitement des mots présentés visuellement. Pour la condition de traitement émotionnel (tâche de visualisation des visages craintifs), cela impliquait de comparer les visages 100% craintifs aux visages neutres pour chaque traitement médicamenteux, afin de contrôler l’activation liée au traitement des visages indépendamment de leur expression émotionnelle. Pour l’analyse événementielle de la condition d’inhibition de la réponse (tâche Go No-Go), il s’agissait d’abord de comparer les essais « No-Go » et « Oddball » aux essais « Go » pour chaque traitement médicamenteux, afin de contrôler l’activation liée au traitement des flèches visuellement présentées sur un écran. L’activation cérébrale au cours des essais « Oddball » réalisés avec succès, qui contrôlaient les effets de nouveauté, a ensuite été soustraite de l’activation cérébrale au cours des essais « No-Go » réussis (« No-Go » moins « Oddball ») pour chaque condition médicamenteuse, afin de dériver l’activation cérébrale liée à l’inhibition de la réponse. Pour la condition de traitement sensoriel (tâche de stimulation visuelle et auditive), il s’agissait de mettre en contraste la condition de tâche (stimuli auditifs ou visuels) indépendamment de la charge sensorielle par rapport à la croix de fixation, pour chaque traitement médicamenteux. Enfin, conformément à notre hypothèse selon laquelle le Δ-9-THC et le CBD auraient des effets opposés sur l’activation cérébrale régionale, nous avons identifié sélectivement les zones où les effets du Δ-9-THC et du CBD étaient dans la direction opposée par rapport à la condition placebo pour chaque condition de tâche (récupération de la mémoire verbale, traitement émotionnel, inhibition de la réponse, traitement sensoriel) en utilisant une ANOVA à mesures répétées non paramétriques.

Les mesures de l’exécution des tâches, les évaluations des symptômes, les données physiologiques et les niveaux de médicaments pour l’expérience IRMf ont été analysées à l’aide d’ANOVA à mesures répétées utilisées pour comparer les conditions médicamenteuses. Lorsque des différences significatives ont été trouvées, le test de Tukey pour les comparaisons par paires a été appliqué. Cependant, la petite taille de l’échantillon pour l’expérience comportementale a empêché une approche paramétrique pour laquelle un test statistique non paramétrique (Kolmogorov-Smirnov un échantillon de test) a été utilisé. Les effets des différences entre les médicaments dans les niveaux de symptômes sur l’activation ont été examinés en corrélant les mesures d’activation avec le changement de la cote entre le départ et la moyenne de ceux à 1 et 2 h. Le test de distance de Cook a été utilisé pour évaluer la robustesse des corrélations.

Résultats

 

Expériences IRMf

 

Effets comportementaux du Δ-9-THC et du CBD

Par souci d’exhaustivité, nous avons brièvement rapporté ici les effets symptomatiques et comportementaux des expériences IRMf. Ils ont déjà été rapportés en détail plus tôt (Borgwardt et al, 2008; Bhattacharyya et coll., 2009; Fusar-Poli et coll., 2009). L’administration orale de Δ-9-THC a été associée à l’induction aiguë des symptômes psychotiques (p<0,01) mesurés à l’aide de la sous-échelle des symptômes positifs PANSS (Figure 2a) et de l’anxiété (p<0,01) mesurée à l’aide de la sous-échelle des traits STAI (Figure 2b), alors qu’après le CBD, il n’y a pas eu de changement dans les symptômes psychotiques et une tendance à une réduction de l’anxiété subjective (p = 0,06) mesurée à l’aide de la sous-échelle de tranquillisation et d’apaisement VAMS ( Figure 2c). Il y avait une tendance non significative à une augmentation de la fréquence cardiaque (battements / min) avec le Δ-9-THC [+1,93 (±5,74) et +8,79 (±16,31) à 1 et 2 h après le départ]. Les taux sanguins de Δ-9-THC étaient de 3,9 (ET = 7,3) et 5,1 (5,6) ng / ml à 1 et 2 h, respectivement, tandis que les taux sanguins de CBD étaient de 4,7 (7,0) ng / ml après 1 h et de 17 (29,0) ng / ml après 2 h. Aucun des deux médicaments n’a eu d’effets significatifs sur les performances comportementales de la mémoire verbale [score moyen de récupération± ET (nombre de mots rappelés) : Δ-9-THC-29,87±3,16 ; placebo-30,27±3,15; CBD-30.87±1.36], voir des visages craintifs [précision de la discrimination sexuelle ±SD (%): Δ-9-THC-82.49±3.86; placebo-83.45±2.63; CBD-83,44±3,16] ou l’inhibition de la réponse [probabilité d’inhibition±ET (%): Δ-9-THC-93,6±8,5; placebo-95,3±7,9; CBD-96.4±6.3] tâches (p>0.1).

Graphique 2
Graphique 2

Graphiques montrant des changements dans les symptômes psychotiques tels qu’indexés par la sous-échelle des symptômes positifs PANSS (a), anxiété indexée par l’état (b) State Trait Anxiety Inventory (STAI), sous-échelle de tranquillisation ou d’apaisement VAMS (c) après administration orale de Δ-9-THC, de CBD ou d’un placebo pendant les expériences IRMf.

Effets neurophysiologiques opposés du Δ-9-THC et du CBD

Au cours de la tâche de mémoire verbale, le Δ-9-THC et le CBD ont eu des effets opposés sur l’activation pendant la phase de récupération dans le striatum, et le cortex préfrontal antérieur / médian préfrontal et préfrontal latéral (Figure 3a et b) (Tableau 2). L’effet du Δ-9-THC dans le striatum était inversement corrélé avec la gravité des symptômes psychotiques (indexés par la sous-échelle des symptômes positifs PANSS) qu’il induisait simultanément: plus il atténuait l’activation striatal, plus les symptômes psychotiques étaient graves (r = − 0,574, p = 0,013; après avoir laissé les valeurs aberrantes identifiées par l’analyse de fiabilité D de Cook: r = − 0,805, p<0,001). Cette relation entre l’activation cérébrale et les symptômes psychotiques n’était évidente dans aucune des autres zones du cerveau où les effets opposés du Δ-9-THC et du CBD ont été identifiés au cours de la tâche de mémoire verbale.

Graphique 3
Graphique 3

(a) Effets opposés du Δ-9-THC et du CBD sur l’activation préfrontale et striatale lors de la récupération des mots. Le côté gauche du cerveau est montré sur le côté gauche des images. (b) Le graphique à barres (moyenne±SEM) montre que l’activation striatale (axe des x; unités arbitraires) en (a) a été atténuée par le Δ-9-THC mais augmentée par le CBD. (c) Effets opposés du Δ-9-THC et du CBD sur l’activation amygdale alors que les sujets regardaient des visages craintifs. Le côté gauche du cerveau est montré sur le côté gauche des images. (d) Le graphique à barres (MEB moyen±) montre que l’activation amygdale (axe des abscisses; unités arbitraires) en (c) a été augmentée par le Δ-9-THC et le placebo mais atténuée par le CBD.

Tableau 2 Coordonnées de Talairach des zones d’activation maximales où le Δ-9-THC et le CBD ont eu des effets opposés dans les différentes conditions de tâche

Tout en observant des visages craintifs, le Δ-9-THC et le CBD ont eu des effets opposés sur l’activation dans l’amygdale gauche, le gyri fusiforme et lingual, le cortex préfrontal latéral et le cervelet (Figure 3c et d) (Tableau 2). Dans l’amygdale, le Δ-9-THC a augmenté l’activation en réponse à des visages craintifs, et cet effet a été directement corrélé avec le niveau d’anxiété associé, tel qu’indexé par l’indice STAI (r = 0,675, p = 0,003); en revanche, le CBD a atténué la réponse amygdale et cet effet a été corrélé (r = 0,551, p = 0,017) avec son effet anxiolytique au niveau de la tendance, tel qu’indexé par la sous-échelle de tranquillisation et de calmant VAMS. Le Δ-9-THC et le CBD ont également eu des effets opposés sur le nombre de fluctuations SCR tout en regardant des visages intensément craintifs. Bien que le Δ-9-THC ait augmenté le nombre de fluctuations SCR (p<0,05), le CBD a entraîné une diminution (p<0,05) du nombre de fluctuations SCR par rapport au placebo. Cet effet du CBD sur le nombre de fluctuations SCR était corrélé (r = 0,524 ; p = 0,049) avec l’atténuation de la réponse de l’amygdale qu’elle induit simultanément.

Au cours de la tâche Go No-Go, les deux médicaments ont eu des effets opposés dans le gyrus parahippocampique bilatéralement, l’insula gauche et le caudé. Dans ces régions, le Δ-9-THC a atténué l’activation, tandis que le CBD a augmenté l’activation par rapport au placebo (Figure 4a et b ; Tableau 2).

Graphique 4
Graphique 4

(a) Effets opposés du Δ-9-THC et du CBD sur l’activation parahippocampique au cours d’une tâche d’inhibition de la réponse. Le côté gauche du cerveau est montré sur le côté gauche des images. (b) Le graphique à barres (moyenne±SEM) montre que l’activation parahippocampique gauche (axe des x; unités arbitraires) en (a) a été atténuée par le Δ-9-THC mais augmentée par le CBD. (c) Effets opposés du Δ-9-THC et du CBD sur l’activation temporelle pendant le traitement auditif. Le côté gauche du cerveau est montré sur le côté gauche des images. (d) Le graphique à barres (MEB moyen) montre que l±'activation (axe des abscisses; unités arbitraires) dans le cortex temporal droit en (c) a été atténuée par le Δ-9-THC par rapport au placebo mais augmentée par le CBD. (e) Effets opposés du Δ-9-THC et du CBD sur l’activation occipitale pendant le traitement visuel. Le côté gauche du cerveau est montré sur le côté gauche des images. (f) Le graphique à barres (moyenne±SEM) montre que l’activation (axe des x; unités arbitraires) dans le cortex occipital droit en (e) a été atténuée par le Δ-9-THC par rapport au placebo mais augmentée par le CBD.

Lorsque les sujets écoutaient la parole, le Δ-9-THC et le CBD avaient des effets opposés sur l’activation bilatérale dans le cortex temporal latéral (Figure 4c et d; Tableau 2). Lorsqu’ils regardaient un damier visuel, les médicaments avaient des effets opposés par rapport au placebo dans le cortex occiptal, bilatéralement (Figure 4e et f ; Tableau 2).

Expérience comportementale

Taux sanguins de Δ-9-THC mesurés en utilisant l’aire sous la courbe de 0 à 120 min (ASC0-120, moyenne±écart-type) était de 888,1±132,4 ng min/ml dans les conditions de prétraitement placebo et de 1211,7±395,2 ng min/ml dans les conditions de prétraitement du CBD. Ceux-ci n’étaient pas significativement (p>0,05) différents. Trois des six volontaires ont présenté des symptômes psychotiques lorsqu’ils ont reçu du Δ-9-THC après un placebo. Chez ces trois sujets, le prétraitement au CBD a diminué l’apparition de symptômes psychotiques mesurés 30 minutes après l’administration de Δ-9-THC, réduisant le score positif PANSS moyen de 13 (ET = 5,8) à 9 (ET = 2,2) (Figure 5a et b). À 30 minutes après l’administration de Δ-9-THC, les symptômes psychotiques (PANSS à 5 facteurs) induits par le Δ-9-THC étaient significativement plus faibles sous le CBD par rapport à la condition de prétraitement placebo (z = − 2,3, p <0,05).

Graphique 5
Graphique 5

(a) Graphiques (moyenne±SEM) montrant que le prétraitement au CBD atténue la gravité des symptômes psychotiques (sous-échelle positive PANS) induits par le Δ-9-THC. L’administration de Δ-9-THC, 1,25 mg IV (flèche rouge) a été immédiatement précédée de l’administration d’un placebo ou de CBD, 5 mg IV (flèche noire). (b) Graphiques montrant des cotes de sous-échelle PANSS positives pour des sujets individuels 30 minutes après l’administration de Δ-9-THC après un prétraitement placebo et un prétraitement au CBD. La cote correspondante au « temps 0 » (avant l’administration de Δ-9-THC) pour tous les sujets dans les deux conditions de prétraitement était de 8 (non illustrée ici). La reproduction couleur de cette figure est disponible sur la version html en texte intégral du manuscrit.

Discussion

Cette étude a examiné si, après administration orale, le CBD aurait un effet neuronal opposé à celui du Δ-9-THC lors de l’exécution de diverses tâches cognitives connues pour être modulées par le cannabis. En outre, il a examiné si le CBD s’opposerait aux symptômes psychotiques induits par le Δ-9-THC lorsqu’il était co-administré IV à des individus en bonne santé. Une découverte frappante était que les effets nets du Δ-9-THC et du CBD administrés par voie orale sur l’activation par rapport au placebo étaient dans la direction opposée dans le contexte d’une série de tâches qui engageaient une diversité de régions cérébrales et de processus cognitifs. Ainsi, ces effets opposés étaient évidents dans le striatum, le cortex préfrontal cingulaire antérieur / médian et le cortex préfrontal latéral pendant le rappel verbal, le gyrus parahippocampique pendant l’inhibition de la réponse, l’amygdale pendant le traitement des visages effrayés et les cortex temporal et occipital pendant le traitement auditif et visuel, respectivement. Cela suggère que cette différence dans les effets du Δ-9-THC et du CBD n’est pas spécifique à un système cérébral particulier et peut être commune à plusieurs régions et processus cognitifs. Dans le même temps, étant donné que l’analyse a identifié sélectivement des zones dans lesquelles des effets opposés étaient évidents, il est tout à fait possible qu’il existe une relation différente entre les effets des deux composés dans d’autres zones du cerveau. Cette possibilité pourrait être testée dans une étude distincte.

Les effets opposés du Δ-9-THC et du CBD sur l’activation dans le cortex préfrontal antérieur/médian et le cortex préfrontal latéral dans le contexte du rappel verbal sont compatibles avec le rôle clé joué par ces régions dans différents aspects de la récupération des processus de contrôle nécessaires à la spécification de la récupération à la surveillance et à la vérification (Simons et al, 2005; Fleck et coll., 2006; Cabeza et St Jacques, 2007) et peut refléter l’engagement différentiel de ces processus dans les conditions médicamenteuses. La modulation de l’activation striatale pendant le rappel verbal peut refléter une facilité accrue à répondre à mesure que les sujets apprenaient les réponses aux indices de rappel au fur et à mesure qu’ils étaient présentés à plusieurs reprises (Doeller et coll., 2008). L’atténuation de l’activation striatale par le Δ-9-THC peut être interprétée en termes de perturbation du corrélat neuronal de la facilité croissante des réponses de rappel, tandis que l’effet inverse du CBD peut être interprété comme une facilitation de ce processus. Les effets opposés du Δ-9-THC et du CBD sur l’activation de l’amygdale pendant le traitement de la peur sont compatibles avec le rôle clé joué par l’amygdale dans le traitement de la peur (Morris et al, 1996; Breiter et coll., 1996) ainsi que des preuves que le CBD (Crippa et al, 2004) et le Δ-9-THC (Phan et al, 2008) modulent l’activation de l’amygdale dans le contexte de l’anxiété. Cependant, il y a un écart apparent entre les résultats de cette étude et l’étude de Phan et al (2008) qui ont montré le rôle anxiolytique d’une plus petite dose de Δ-9-THC médiée par son effet sur l’amygdale (Phan et al, 2008). Mais, ils peuvent être réconciliés par les effets biphasiques du Δ-9-THC et d’autres cannabinoïdes sur l’anxiété, les doses plus faibles étant généralement anxiolytiques et les doses plus élevées étant anxiogènes (Viveros et al, 2005). Bien que les zones parahippocampiques ne fassent pas partie du réseau d’inhibition de la réponse (Rubia et al, 2001), les effets opposés du Δ-9-THC et du CBD dans les zones parahippocampiques pendant la tâche d’inhibition de la réponse sont compatibles avec la densité élevée des récepteurs CB1 dans ces régions (Elphick et Egertova, 2001) et peuvent refléter en partie l’effet de ces médicaments pendant la condition « Oddball ». Enfin, la modulation des cortex temporaux et occipitaux latéraux par ces cannabinoïdes au cours d’une tâche de traitement auditif et visuel, respectivement, est également compatible avec le rôle joué par ces régions dans le traitement auditif (Price et al, 1996) et visuel (Haxby et al, 1991) ainsi qu’avec la preuve que le cannabis a un effet marqué sur les expériences sensorielles (Tart, 1970) et module l’activité liée au traitement auditif dans le cortex temporal (O’Leary et al, 2002). Les régions cérébrales largement distribuées où le Δ-9-THC et le CBD ont eu des effets opposés sont également compatibles avec la distribution des récepteurs CB1 dans le cerveau (Elphick et Egertova, 2001) et la preuve qu’ils peuvent avoir des effets opposés sur ces récepteurs (Pertwee, 2008).

Dans certaines régions, les différences dans les effets du Δ-9-THC et du CBD sur l’activation régionale étaient corrélées avec leurs effets symptomatiques différentiels. L’effet du CBD sur l’activation de l’amygdale pendant le traitement de la peur était corrélé avec sa réduction de l’excitation autonome, indexée par la conductance cutanée, et il y avait une tendance à une corrélation avec une réduction de l’anxiété. Le δ-9-THC a eu l’effet inverse sur l’activation amygdale, et cela a été corrélé avec l’augmentation concomitante du niveau de symptômes d’anxiété. L’effet du Δ-9-THC sur l’activation dans le striatum pendant le rappel verbal était directement corrélé à son effet simultané sur les symptômes psychotiques. Bien que le CBD ait eu l’effet inverse sur l’activation striatale, il n’a eu aucun effet sur les symptômes psychotiques, et il n’y avait donc pas de corrélation analogue entre eux. Ceci est cohérent avec les preuves que le CBD peut avoir des effets antipsychotiques chez les patients qui ont déjà des symptômes psychotiques (Zuardi et al, 1982), mais pas chez les sujets sains sans phénomènes psychotiques préexistants.

La modulation de l’activation de la striatale et de l’amygdale par le Δ-9-THC où ses effets sont corrélés avec des symptômes psychotiques et anxieux induits simultanément peut sous-tendre l’induction aiguë de symptômes psychotiques et anxieux, respectivement, par le cannabis. L’effet opposé du CBD sur l’activation neuronale dans ces régions peut indiquer un effet bénéfique potentiel du CBD dans le traitement de ces symptômes. Ceci est encore soutenu par le blocage de l’émergence de symptômes psychotiques par le prétraitement au CBD chez les trois volontaires chez qui l’administration de Δ-9-THC en combinaison avec un prétraitement placebo a entraîné l’induction de symptômes psychotiques, au cours de l’expérience comportementale utilisant une voie d’administration intraveineuse. Ces résultats concordent avec l’étude de Zuardi et coll. (1982), qui ont montré que l’administration combinée de CBD et de Δ-9-THC entraînait une réduction de la paranoïa induite par le Δ-9-THC seul et sont également compatibles avec des preuves complémentaires des effets antipsychotiques potentiels du CBD (Zuardi et coll., 2006; Morgan et Curran, 2008). Cependant, cette étude améliore l’étude de Zuardi et al (1982) en utilisant des échelles d’évaluation normalisées pour évaluer formellement la gravité des symptômes psychotiques. Nous avons adopté un plan de prétraitement, qui est effectivement similaire au plan d’administration combiné utilisé par Zuardi et al (1982), car nous pensions qu’il serait plus élégant si nous pouvions montrer l’émergence de symptômes psychotiques avec l’administration ultérieure de Δ-9-THC. Bien qu’il n’y ait aucune raison de croire que le CBD n’aurait pas d’effet bénéfique sur les symptômes psychotiques induits par le Δ-9-THC s’il était administré ultérieurement, cela devrait être testé dans une étude distincte en utilisant une conception appropriée.

Cependant, les résultats de ces études doivent être considérés comme préliminaires à la lumière de certaines des limites potentielles. Tout d’abord, les expériences comportementales ont été menées dans un petit échantillon. Par conséquent, il faut être prudent dans l’interprétation des résultats de l’expérience comportementale.

Comme toutes les tâches d’activation cognitive effectuées au cours des expériences IRMf ont été présentées dans le même ordre, il est également possible qu’il y ait eu une sorte d’effet d’ordre sur les modèles d’activation au cours d’une tâche. Cependant, bien que cela ait pu influencer le modèle d’activation au cours d’une tâche, cela n’aurait pas dû affecter les différences entre les effets du Δ-9-THC et du CBD sur l’activation, car le même ordre a été répété dans toutes les conditions du médicament. S’il y avait un effet d’ordre sur l’activation, ce serait la même chose pour les deux médicaments.

De même, il est possible que l’évolution des taux sanguins de CBD au fil du temps au cours d’une seule session de numérisation ait affecté différemment les schémas d’activation pendant les tâches, de sorte que l’activation pendant les tâches effectuées plus tard dans une session de numérisation aurait pu être modulée dans une plus grande mesure par le CBD que celles effectuées précédemment. Cependant, bien que cela ait pu influencer les effets relatifs du CBD sur les quatre tâches d’activation cognitive, cela n’aurait pas affecté les différences entre les effets du Δ-9-THC et du CBD sur l’activation au cours de l’une des tâches, car tous les sujets auraient été affectés de la même manière parce que le même ordre de tâches a été répété chez tous les sujets et toutes les conditions médicamenteuses.

L’absence d’effets symptomatiques du CBD lors des expériences IRMf rend également difficile l’interprétation des changements observés au niveau du cerveau. Cela peut refléter la plus grande sensibilité des techniques de neuroimagerie pour détecter les changements au niveau physiologique en l’absence de changements de comportement évidents. Cela peut également indiquer que les effets du CBD sur les symptômes et le comportement ne peuvent se manifester que lorsqu’il est administré à des personnes symptomatiques plutôt qu’à des personnes asymptomatiques ou en bonne santé, conformément aux recherches antérieures sur les humains et les animaux (Karniol et Carlini, 1973; Zuardi et coll., 1982; Zuardi et coll., 1993).

Il est également possible que les effets neuronaux opposés de ces deux cannabinoïdes, tels que mesurés par la réponse BOLD dans cette étude, reflètent leurs effets opposés sur le flux sanguin cérébral par opposition aux effets opposés sur l’activité neuronale. Cependant, les effets des médicaments étaient spécifiques à la fois aux conditions de la tâche ainsi qu’aux régions cérébrales et l’analyse contrôlait en outre la variation du flux sanguin global. De plus, dans cette étude, il n’y avait pas de différence significative dans les effets des cannabinoïdes sur les mesures cardiovasculaires périphériques comme la fréquence cardiaque et la pression artérielle, bien que le Δ-9-THC ait augmenté la fréquence cardiaque à un niveau tendanciel de signification par rapport au placebo (données non présentées). Une autre mise en garde est que la réponse BOLD mesurée à l’aide de l’IRMf est une mesure de la réponse vasculaire locale à l’activité neuronale et des effets opposés des cannabinoïdes sur la réponse BOLD dans plusieurs régions du cerveau, comme observé dans cette étude, peut ne pas refléter les effets pharmacologiques opposés sur les neurones de ces régions du cerveau ou les processus neurocognitifs desservis par eux. mais peut être le résultat net de leur effet sur différentes populations neuronales ou processus neuronaux. Par conséquent, cette étude peut fournir une preuve de principe pour de futures études qui examinent les effets du CBD dans des populations cliniques (anxiété et troubles psychotiques) et des études de provocation pharmacologique qui utilisent des techniques de neuroimagerie complémentaires comme le marquage du spin artériel et l’EEG avec IRMf BOLD ainsi que des études de blocage pharmacologique impliquant le Δ-9-THC et le CBD dans des échantillons plus grands.

Dans l’ensemble, ces données indiquent que certains des effets du CBD sur la fonction cérébrale et les symptômes psychiatriques sont dans la direction opposée à ceux du Δ-9-THC. La façon dont cela pourrait être réalisé au niveau moléculaire est incertaine. Bien que les effets du Δ-9-THC soient clairement médiés par les récepteurs CB1 centraux (Matsuda et coll., 1990; Pertwee, 2008), le CBD peut agir par divers autres mécanismes, notamment l’inhibition de l’absorption et de l’hydrolyse de l’anadamide (Mechoulam et al, 2007). Cependant, des données récentes suggèrent que le CBD peut également moduler l’effet du Δ-9-THC en se liant aux récepteurs CB1 (Pertwee, 2008). Nos données sont cohérentes avec un rôle thérapeutique potentiel du CBD dans l’amélioration des conséquences psychiatriques de la consommation de cannabis dans la population générale et chez les patients atteints de troubles psychiatriques existants (Zuardi, 2008), d’autant plus que les médicaments antipsychotiques conventionnels sont relativement inefficaces pour de telles conditions (D’Souza et al, 2008). Il pourrait également jouer un rôle dans le traitement des troubles psychotiques et anxieux indépendants de la consommation de cannabis (Zuardi, 2008). Du point de vue de la santé publique, une implication inquiétante de nos résultats est que les consommateurs de cannabis peuvent être exposés à un risque accru de réactions psychologiques indésirables aiguës à la suite de la consommation de cannabis, à la lumière des formes de cannabis de plus en plus puissantes dont la teneur en CBD diminue disponible dans la rue (Potter et al, 2008).