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Histoire du cannabidiol et utilisations thérapeutiques

Le cannabidiol (CBD) est un cannabinoïde d’origine végétale qui présente une similitude structurelle avec le principal congénère psychotrope du cannabis, Δ⁹-tétrahydrocannabinol (THC). Alors que le CBD a été initialement isolé dans les années 1940, sa structure n’a été élucidée que dans les années 1960.^1,2 Contrairement au THC, le CBD est bicyclique, composé d’un terpène et d’un cycle aromatique, et est une chaîne latérale pentyle.¹ Il existe sous forme de deux énantiomères, et c’est (−)CBD³ c’est l’un des principaux constituants trouvés dans Cannabis sp., et sera l’objet de cette revue. Pendant de nombreuses années, le THC et le CBD ont été désignés comme psychoactifs et non psychoactifs, respectivement, en raison du fait que le THC produit l’euphorie associée à la consommation de cannabis, alors que le CBD ne le fait pas. Cependant, puisque nous savons que le CBD produit des effets biologiques dans le système nerveux central (SNC), il est peut-être mieux défini comme psychoactif, mais pas psychotrope, car il est actif dans le SNC sans produire l’euphorie euphorique.

C’est peut-être l’association de l’euphorie avec le THC qui a initialement mis l’accent sur le THC par opposition au CBD pour un usage médical potentiel, puisque le THC a été identifié à l’origine comme le composant actif de la plante.⁴ Cependant, ces dernières années, les chercheurs ont commencé à explorer davantage le CBD comme un ajout thérapeutique ou une alternative au THC. Aux États-Unis, le THC oral (dronabinol, Marinol) a été approuvé pour la première fois en 1985 par la Food and Drug Administration (FDA) pour traiter les nausées et les vomissements associés à la chimiothérapie. En 1992, le dronabinol a également été approuvé pour traiter la cachexie chez les patients atteints du sida.^®5 La prochaine avancée majeure dans les produits pharmaceutiques à base de cannabinoïdes n’a été qu’au milieu des années 2000, lorsque le Sativex (nabiximols), une combinaison de THC et de CBD sous forme de spray oromucosal, a été approuvé au Canada et dans l’UE pour la douleur neuropathique dans la sclérose en plaques (SEP) et la douleur cancéreuse réfractaire.^®6 Il y a plusieurs raisons pour lesquelles la combinaison du THC et du CBD dans une seule thérapie pourrait avoir de la valeur.⁶ Premièrement, un avantage thérapeutique supplémentaire pourrait être obtenu en atteignant plusieurs cibles; par exemple, si le THC soulage la douleur et le CBD soulage l’anxiété,^7–16 La thérapie combinée pourrait être très efficace pour les personnes souffrant de douleur chronique. Deuxièmement, pour les états pathologiques dans lesquels le THC et le CBD sont efficaces, une combinaison pourrait permettre des doses plus faibles de THC, diminuant ainsi potentiellement les effets psychotropes du THC. Troisièmement, certaines études suggèrent des interactions pharmacocinétiques entre le CBD et le THC dans lesquelles le traitement au CBD augmente les niveaux de THC.^17–20 permettant ainsi une plus longue durée des effets du THC. Le Sativex a été évalué dans plusieurs essais cliniques pour la spasticité associée à la SEP, à la douleur neuropathique et à d’autres affections.^®21–37

Le dernier produit pharmaceutique cannabinoïde approuvé aux États-Unis est le CBD sous le nom d’Epidiolex. Il a été approuvé par la FDA américaine en 2018 pour l’épilepsie chez les enfants, en particulier pour le syndrome de Dravet et le syndrome de Lennox-Gastaut.^®38–42 Le CBD est également étudié pour son efficacité dans d’autres maladies, y compris la sclérose tubéreuse, une maladie génétique qui provoque la croissance de tumeurs bénignes dans tout le corps.^43,44 schizophrénie⁴⁵ et l’encéphalopathie épileptique réfractaire.⁴⁶

En plus des utilisations approuvées par le gouvernement fédéral du CBD comme Epidolex, le CBD, généralement sous forme d’huile de CBD, est largement utilisé pour un bénéfice médical putatif dans plusieurs États, et est certainement utilisé dans les États où le cannabis a été décriminalisé, ou légalisé, à des fins récréatives.^®47 Il existe des rapports selon lesquels le CBD et d’autres cannabinoïdes sont bénéfiques pour le sommeil, l’anxiété, la douleur, le trouble de stress post-traumatique, la schizophrénie, les troubles neurodégénératifs et les maladies à médiation immunitaire.⁴⁸ Souvent, ces conditions sont auto-diagnostiquées et auto-traitées, de sorte qu’il peut y avoir des problèmes avec le dosage, d’autres interactions médicamenteuses et la caractérisation de la sécurité et de l’efficacité du CBD.

Dans l’ensemble, il est clair que les expositions au CBD augmentent.^47,49–51 Il est également clair que le CBD possède un bénéfice thérapeutique et, dans certains cas, les effets bénéfiques du CBD concernent des maladies pour lesquelles les autres traitements disponibles n’ont pas été efficaces.⁵² Ensemble, ces observations démontrent le besoin critique de poursuivre la recherche sur le CBD et, par conséquent, l’objectif de cette revue est de fournir un résumé des effets et des mécanismes par lesquels le CBD altère la fonction immunitaire. L’examen comprendra une évaluation du rôle de divers récepteurs à travers lesquels le CBD agit dans le système immunitaire. Il y aura également une description des effets du CBD dans les réponses immunitaires animales et humaines, une caractérisation des mécanismes par lesquels le CBD médie les effets immunitaires et l’identification des lacunes dans les connaissances concernant les actions du CBD dans le système immunitaire.

Identification des récepteurs du CBD et d’autres cibles

Lors de l’identification des récepteurs cannabinoïdes, il a été déterminé que le CBD présentait une faible affinité pour le CB₁⁵³ et CB₂ Récepteurs.⁵⁴ En accord avec cela, nous avons montré une suppression induite par le CBD de la production de cytokines dans les splénocytes de souris chez des souris knockout de type sauvage et à double récepteur cannabinoïde (Cnr1^−/−/CNR2^−/− souris).⁵⁵ Une autre étude a démontré que l’administration ophtalmique de CBD après une inflammation cornéenne réduisait les neutrophiles chez les types sauvages et CB.₂ souris knockout récepteurs.⁵⁶ La suppression médiée par le CBD de la prolifération des lymphocytes T médiée par l’anti-CD3 s’est également produite à la fois dans les cellules de type sauvage et CB.₂ splénocytes knockout du récepteur.⁵⁷ Cependant, il existe quelques rapports utilisant des stimuli inflammatoires dans lesquels les actions du CBD ont été attribuées à l’un ou l’autre des CB₁ ou CB₂ récepteurs (Tableau 1). Dans un modèle de septicémie induit par un lipopolysaccharide bactérien (LPS), l’inhibition médiée par le CBD de la vidange gastrique a été inversée avec le CB₁ antagoniste des récepteurs, AM251.⁵⁸ De même, le CBD a inhibé l’interleukine (IL)-1 dans un modèle d’hypoxie-ischémie cérébrale et cet effet a été inversé avec le CB₂ antagoniste des récepteurs, AM630.⁵⁹ L’utilisation de l’ovalbumine pour induire une maladie semblable à l’asthme chez la souris a démontré que certaines cytokines et chimiokines induites dans les poumons de souris qui ont été supprimées par le CBD (IL-4, IL-5, IL-13 et éotaxine) étaient régulées différemment par les récepteurs CB.⁶⁰ Plus précisément, la suppression de l’IL-5 induite par le CBD a été inversée en présence du CB₂ antagoniste des récepteurs dans le liquide de lavage broncho-alvéolaire et le tissu pulmonaire, mais aucune dépendance claire aux récepteurs n’a été identifiée pour la suppression de l’IL-4, de l’IL-13 ou de l’éotaxine par le CBD.⁶⁰ Ainsi, plusieurs études suggèrent un rôle possible des récepteurs cannabinoïdes dans la suppression des effets inflammatoires médiée par le CBD. Il convient également de noter qu’il existe plusieurs rapports suggérant que le CBD agit comme un modulateur allostérique du CB₁ ou CB₂ Récepteurs^61–64 bien que le rôle de l’OC₁ ou CB₂ la modulation allostérique des récepteurs par le CBD dans la fonction immunitaire n’a pas encore été déterminée.

Un autre mécanisme par lequel le CBD agit est l’inhibition de l’hydrolase des amides d’acides gras (FAAH),^65–67 suggérant que certains des effets du CBD sont médiés par l’élévation de l’anandamide puisque la FAAH est responsable de la dégradation de l’anandamide.^65,66 L’anandamide est un cannabinoïde endogène qui présente une affinité pour le CB₁ et CB₂ Récepteurs.^68,69 Une étude récente a suggéré que le mécanisme par lequel le CBD élève l’anandamide implique une interaction du CBD avec les protéines de liaison aux acides gras, ce qui empêche l’anandamide de se lier à ces protéines pour bloquer le transport de l’anandamide vers les FAAH.⁶⁷ Puisque l’anandamide présente une affinité pour le CB₁ et CB₂ les récepteurs et les produits d’oxydation de l’anandamide par l’intermédiaire des enzymes cyclooxygénase ou cytochrome P450 produisent des métabolites qui présentent également une affinité pour le CB₁ et CB₂ Récepteurs^70,71 l’anandamide ou ses métabolites pourraient expliquer certains des rapports selon lesquels le CBD agit par l’intermédiaire du CB₁ et/ou CB₂ Récepteurs.^{58,61–64,72–84}

Les actions du CBD dans la fonction immunitaire pourraient également être médiées par le potentiel récepteur transitoire V1, connu sous le nom de récepteur vanilloïde (TRPV1), qui s’est avéré activé par le CBD.⁶⁵ Plus précisément, il a été constaté que le CBD augmentait le calcium intracellulaire dans les cellules HEK transfectées avec TRPV1, et l’augmentation du calcium induite par le CBD était bloquée par l’antagoniste de TRPV1, la capsazépine.^65,66 Des études de suivi ont démontré que le CBD désensibilise le TRPV1 après l’activation.⁸⁵ D’autres études ont suggéré que le CBD agit par l’intermédiaire du TRPV1 dans le système immunitaire (Tableau 1). Le CBD peut induire des cellules suppressives dérivées de myéloïdes (MDSC), un type de cellule régulatrice, dans le foie, et cet effet est perdu chez les souris knockout TRPV1.⁸⁶ Plus précisément, en ce qui concerne l’inflammation, le CBD a atténué l’hyperalgésie thermique en réponse à des injections de carraghénane ou dans un modèle de douleur neuropathique d’une manière dépendante de la capsazépine.^87,88 La suppression par le CBD des cytokines dans le tissu colique humain primaire enflammé a été atténuée par l’antagoniste TRPV1, SB366791.⁸² SB366791 a également été efficace pour inverser la suppression par le CBD des leucocytes roulants et adhérents dans le modèle monoiodoacétate de sodium de l’arthrose chez le rat.⁸³ Ensemble, ces données suggèrent que le TRPV1 est un récepteur essentiel à travers lequel le CBD agit dans le système immunitaire.

Il y a eu plusieurs articles critiques dans lesquels l’adénosine A_2A Il a été démontré que les récepteurs médient les effets du CBD dans le système immunitaire.^89–91 Il a été démontré que le CBD inhibait la prolifération des cellules microgliales, qui était associée à l’inhibition de l’absorption de l’adénosine dans les cellules.⁸⁹ Les études ont également démontré que la suppression du CBD du facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α) pouvait être inversée à l’aide d’une adénosine A_2A antagoniste des récepteurs et suppression induite par le CBD du TNF-α stimulé par le LPS n’a pas été observée dans l’adénosine A_2A souris knockout récepteurs.⁸⁹ Le rôle de l’adénosine A_2A a été démontré dans un modèle d’hypoxie-ischémie dans le cerveau de souris nouveau-nés.⁹⁰ Le CBD a inhibé l’absorption de l’adénosine dans les cellules microgliales du rat et le CBD a amélioré la capacité de l’adénosine à inhiber le TNF-α, ce qui a été empêché par l’adénosine A_2A antagoniste des récepteurs, ZM241385.⁹¹ Ces études montrent que le CBD agit à travers l’adénosine A_2A , en particulier dans les cellules microgliales.

Il a également été démontré que les effets du CBD sont médiés par le récepteur gamma activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR-γ) utilisant des antagonistes de la γ PPAR dans des modèles de neuroinflammation β amyloïde.⁹² apoptose^93,94 colite induite par l’acide dinitrobenzène sulfonique (DNBS),⁹⁵ colite ulcéreuse humaine,⁹⁶ Activation LPS des cellules microgliales,⁹⁷ et hypoxie-ischémie modèle de neuroinflammation.⁹⁸

Il existe plusieurs rapports selon lesquels le CBD agit par l’intermédiaire du récepteur de la sérotonine 5-HT1a (Tableau 1). Bien que la plupart des preuves de l’implication de ce récepteur proviennent de l’atténuation des effets du CBD à l’aide de l’antagoniste 5-HT1a, WAY100635, les premières études ont démontré que le CBD déplaçait la liaison de l’agoniste 5-HT1a, 8-OH-DPAT, dans les membranes des cellules CHO exprimant le récepteur humain 5-HT1a.⁹⁹ Peu d’effets médiés par le CBD agissant par le récepteur de la sérotonine 5-HT1a ont été signalés dans les cellules immunitaires, mais les cellules immunitaires expriment 5-HT1a.^100–103 Une étude a montré que l’IL-1 produite dans le cerveau en réponse à une agression d’hypoxie-ischémie était inhibée par le CBD et inversée avec l’antagoniste des récepteurs 5-HT1a, WAY100635.⁵⁹

Des études ont suggéré que le CBD pourrait agir à travers d’autres récepteurs, y compris d’autres récepteurs TRP,^{66,85,104–107} ou les récepteurs opioïdes.¹⁰⁸ Il existe également des preuves que le CBD agit par le blocage du GPR55,¹⁰⁹ et plus particulièrement que le CBD a légèrement antagonisé les effets pro-inflammatoires dans les cellules innées humaines après l’activation du GPR55.¹¹⁰ Ainsi, ensemble, les données actuelles soutiennent que les effets immunitaires du CBD sont médiés par l’activation du CB₁CB₂, TRPV1, adénosine A2A et récepteurs PPAR-γ, blocage des récepteurs GPR55 et inhibition de la FAAH.

Effets et mécanismes du système immunitaire du CBD

L’immunité est maintenue grâce à divers types de cellules agissant ensemble pour fournir une protection contre les envahisseurs étrangers et éviter simultanément les réactions contre les autoprotéines. Ainsi, une réponse immunitaire appropriée nécessite un équilibre régulé entre des réactions robustes contre le non-soi, mais des réactions limitées ou inexistantes contre soi. Les types de cellules comprennent les neutrophiles, les macrophages et d’autres cellules myéloïdes composant le système immunitaire inné, qui réagit rapidement pour détruire les agents pathogènes. Dans le cas où une réponse innée est insuffisante, certaines cellules innées peuvent activer la réponse immunitaire adaptative, composée principalement de cellules T et B. Les lymphocytes T peuvent alors fournir des signaux qui recrutent et activent d’autres cellules immunitaires, ou lysent ou induisent directement l’apoptose des cellules infectées. Les lymphocytes T peuvent également aider à stimuler les lymphocytes B, qui produisent des anticorps pour neutraliser les agents pathogènes et/ou améliorer la destruction des agents pathogènes. La communication entre les différents types cellulaires, et donc les réponses immunitaires innées et adaptatives, est médiée par des protéines exprimées ou sécrétées appelées cytokines ou chimiokines. L’inflammation est le processus couramment associé à la réponse immunitaire innée, car la destruction des agents pathogènes peut également causer des lésions tissulaires, bien que les cellules T soient également pro-inflammatoires. En fait, de nombreux types de cellules, qu’il s’agisse ou non de cellules immunitaires, produisent des cytokines pro-inflammatoires en réponse à l’inflammation.

Les effets du CBD sur les réponses immunitaires peuvent impliquer des réponses innées ou adaptatives. Lors de l’évaluation de ces réponses, divers types de cellules et leurs fonctions ont été examinés. Par exemple, un critère d’évaluation commun à examiner, quel que soit le type de cellule, est la production de cytokines ou de chimiokines. Les cytokines pro-inflammatoires typiques comprennent IL-1α, IL-1β, IL-6, TNF-α et IL-17A, tandis que l’IL-10 est considérée comme anti-inflammatoire. Certaines cytokines sont produites par des sous-ensembles spécifiques de lymphocytes T; par exemple, le sous-ensemble Th1 produit de l’interféron gamma (IFN-γ) et favorise la cytotoxicité à médiation cellulaire, tandis que le sous-ensemble Th2 produit de l’IL-4 et favorise les réponses des cellules B. D’autres critères d’évaluation qui pourraient fournir des indices de perturbation de la compétence immunitaire sont la production d’oxyde nitrique ou de myéloperoxydase (MPO) à partir de cellules innées, car celles-ci sont souvent libérées lors de la destruction des agents pathogènes. Ainsi, les effets du CBD sur la fonction immunitaire sont présentés par type de cellule, décrivant les mécanismes connus par lesquels le CBD modifie divers points finaux. Tableaux 2 à 4 inclure les études décrites dans le texte (et d’autres) et sont organisées par approche expérimentale. Comme indiqué ci-dessus, l’inflammation peut induire la production de cytokines pro-inflammatoires dans les cellules non immunitaires, il y a donc aussi quelques-uns de ces exemples inclus dans les tableaux.

Effets du CBD dans les modèles de maladies auto-immunes

Effets d’amélioration immunitaire du CBD

Une grande partie des données soutiennent le fait que le CBD est immunosuppresseur et anti-inflammatoire; cependant, il y a eu quelques rapports au fil des ans selon lesquels le CBD a produit certains effets immunostimulants (Tableau 6). Le potentiel du CBD et d’autres cannabinoïdes à produire des effets immunostimulants a été attribué à des différences dans les réponses hormétiques (c’est-à-dire biphasiques) en fonction de la concentration / dose de CBD, des conditions de culture cellulaire, y compris la présence sérique et / ou le pourcentage, du stimulant immunitaire et de l’ampleur de l’activation cellulaire en réponse au stimulant immunitaire. En effet, des études de notre laboratoire et d’autres ont montré que le CBD augmentait ou supprimait la production de cytokines (IL-2 et IFN-γ) en réponse à un degré relativement faible ou élevé de stimulation immunitaire, respectivement.^{154 179 180} Le mécanisme de la réactivité différentielle implique probablement des altérations du calcium intracellulaire, car le CBD augmente le calcium intracellulaire dans les splénocytes de souris, indépendamment de l’augmentation du calcium intracellulaire produit par le stimulant immunitaire.¹⁷⁹ De plus, la production différentielle de cytokines était corrélée avec l’expression nucléaire du facteur de transcription NFAT,¹⁷⁹ qui est sensible au calcium. Fait intéressant, la capacité du CBD à augmenter le calcium intracellulaire explique probablement certains des autres effets d’amélioration, y compris la stimulation de la dégranulation des neutrophiles.¹⁸¹ chimiotactisme¹⁸² et activation des mastocytes/basophiles.¹⁸³

En plus de ceux énumérés dans Tableau 6, il existe quelques critères d’évaluation bien étudiés pour lesquels le traitement au CBD a produit des effets opposés, dont l’un est l’apoptose. Comme décrit en détail ci-dessus, une partie du mécanisme par lequel le CBD produit une suppression immunitaire est l’induction de l’apoptose; Cependant, il existe quelques études dans lesquelles le CBD a inhibé l’apoptose induite par l’inflammation.^118,120 Fait intéressant, les rapports de CBD sur le stress oxydatif sont différents d’une étude à l’autre, certains articles identifiant le CBD comme antioxydant.^{59 118 184 185} et d’autres signalant que le CBD induit un stress oxydatif.^{114 115 150 151} Les effets médiés par le CBD sur la production d’IL-10 ont également révélé des effets opposés lorsqu’ils ont été comparés à plusieurs études.^{95 123 124 127 148 186 à 189} Les effets du CBD sur l’IL-10 pourraient être liés à la production de cellules régulatrices (c.-à-d. Tregs ou MDSC) ou à des changements dans les sous-populations de lymphocytes T.

Bien qu’il ne soit pas tout à fait clair pourquoi le CBD produit des effets opposés pour de nombreux points finaux, une partie essentielle de la compréhension des mécanismes du CBD implique l’étude des conséquences de tous les changements. Considérons deux exemples, dont le premier a été introduit dans la section sur les cytokines (IFN-γ). Nous savons que l’IFN-γ est une cible critique de la suppression par la CDB,^{55 111 112 123 124 139 140 142 143} mais il y a certaines conditions dans lesquelles le CBD n’a eu aucun effet¹⁴³ ou l’a amélioré.¹⁷⁹ Peut-être que dans certaines conditions, l’amélioration induite par le CBD de l’IFN-γ augmenterait les gènes sensibles à l’IFN-γ qui atténuent la prolifération des lymphocytes T, comme suggéré par Kozela et al.¹⁴³ Ainsi, bien que le CBD ait augmenté une cytokine « pro-inflammatoire », sa conséquence pourrait être une suppression immunitaire. Le deuxième exemple est l’IL-2, qui a été améliorée dans des conditions de stimulation des lymphocytes T de faible niveau.^{154 179 180} Nous avons récemment montré que le CBD, en produisant de l’IL-2 dans certaines conditions, contribuait au milieu approprié pour stimuler l’induction de Treg,¹⁵⁴ démontrant à nouveau que l’amélioration des cytokines apparemment pro-inflammatoires par le CBD entraînait toujours une suppression immunitaire.

Conclusions, défis et lacunes dans les connaissances

Compte tenu de toutes les études menées sur les réponses immunitaires et l’inflammation, les données démontrent de manière écrasante que le CBD est immunosuppresseur et anti-inflammatoire (Fig. 1). Les cibles critiques de suppression comprennent les cytokines telles que le TNF-α, l’IFN-γ, l’IL-6, l’IL-1β, l’IL-2, l’IL-17A et les chimiokines, telles que CCL-2. Le mécanisme global du CBD implique la suppression directe des cellules cibles, telles que les cellules T effectrices et les cellules microgliales, par la suppression des cascades de kinases et de divers facteurs de transcription. Un exemple de ceci est la suppression induite par le CBD de p38 phosphorylé, conduisant à une activité compromise AP-1 ou NF-κB. La suppression directe des cellules cibles comprend également l’induction d’IκB, ce qui pourrait contribuer à la diminution de l’activité NF-κB. L’implication de l’induction cellulaire régulatrice par le CBD est également une partie importante du mécanisme par lequel le CBD contrôle les réponses immunitaires, et il a été démontré que le CBD induit des Tregs et des MDSC. Enfin, l’apoptose induite par le CBD est probablement un mécanisme important dans de nombreuses cellules cibles.

FIG. 1.

Résumé des mécanismes d’immunosuppression du CBD. Dans l’ensemble, la suppression du système immunitaire du CBD est médiée par l’inhibition directe de divers types de cellules (cellules microgliales, innées et T) et l’induction de l’apoptose et des cellules régulatrices (Tregs et MDSC). CBD, Cannabidiol; MDSC, cellules suppressives dérivées de myéloïdes; Treg, cellule T régulatrice.

On soutient souvent que les concentrations/doses auxquelles le CBD agit in vitro/in vivo sont élevées. Cependant, il convient de noter que le CBD est hautement lipophile et soumis à un métabolisme de premier passage après administration orale.¹⁹⁰ En fait, nous avons montré que chez la souris, 6 h après le CBD oral à 75 mg / kg / jour pendant 3 jours, cela entraînait des taux plasmatiques de CBD de ∼40 ng / mL et n’étaient pas détectables à 24 heures.¹⁹¹ Il s’agit de ∼0,12 μM de CBD, qui se situe à l’extrémité inférieure des concentrations généralement utilisées in vitro pour évaluer les effets du CBD, comme détaillé dans cette revue. D’autre part, des données récentes obtenues dans un essai clinique humain qui a été utilisé pour soutenir l’indication du CBD comme Epidiolex dans les études sur l’épilepsie ont montré que les taux plasmatiques de CBD étaient aussi élevés que 400 ng / mL après une dose de 20 mg / kg / jour pendant 22 jours.¹⁹² Cette concentration est de ∼1,2 μM de CBD, qui est une concentration plus couramment utilisée in vitro à laquelle des effets de CBD sont observés. Ces deux études chez la souris et l’homme^191,192 suggèrent que les doses et les concentrations de CBD utilisées dans de nombreuses études de cette revue sont appropriées. Il y a encore des limites à nos connaissances sur le dosage du CBD et les niveaux plasmatiques et comment ceux-ci se rapportent à la modulation immunitaire. Certaines de ces limites pourraient être clarifiées avec de nombreux essais cliniques prévus avec le CBD dans les années à venir. Spécifiquement liée aux effets immunitaires du CBD, il est prévu de mener une étude interventionnelle randomisée et ouverte évaluant le CBD et le THC sur l’activation des cellules immunitaires chez les patients atteints du VIH.⁺¹⁹³ Il est important de noter que cet essai évaluera l’augmentation de dose de doses relativement élevées de CBD par rapport au THC; l’augmentation de la dose de CBD passera de 45 à 225 mg / kg / jour sur une période de 5 semaines, puis maintiendra la dose la plus élevée pendant 7 semaines supplémentaires.¹⁹³

En plus de la nécessité de disposer de plus de données sur le dosage et la pharmacocinétique du CBD, ce résumé général des effets immunitaires et inflammatoires du CBD a révélé un certain nombre de lacunes dans les données qui devraient être comblées. Tout d’abord, l’identification du ou des récepteurs par lesquels le CBD agit dans le système immunitaire reste une question critique. Une partie importante de cette question est de savoir si l’inhibition de la FAAH induite par le CBD génère des métabolites anandamides qui se lient à divers récepteurs pour atténuer certains des effets immunosuppresseurs ou anti-inflammatoires du CBD. Couplé à l’observation que certains des effets du CBD peuvent être atténués avec des antagonistes PPAR-γ,^92–98 il est possible que la production d’anandamide médiée par le CBD entraîne la production ultérieure de métabolites (encore non identifiés) qui activent les PPAR-γ. Une autre détermination critique nécessaire pour de nombreuses études sur les récepteurs est l’identification du ou des types de cellules sur lesquelles les récepteurs sont exprimés, qui médient les effets du CBD. Deuxièmement, bien que les cannabinoïdes combinés n’aient pas été un objectif majeur de cette revue, il sera essentiel de déterminer la contribution du CBD à la compromission de la fonction immunitaire dans le cannabis et / ou les produits pharmaceutiques combinés tels que le Sativex. Troisièmement, il existe encore plusieurs types de cellules pour lesquels il existe peu de données, notamment les cellules B et les cellules dendritiques. Même dans la riche littérature sur les cellules CBD-T, plusieurs cibles bien établies n’ont pas été étudiées de manière approfondie dans les cellules T. En fait, il existe peu de données examinant les effets du CBD sur divers sous-ensembles de cellules T. Quatrièmement, accroître notre compréhension des effets du CBD en réponse à une variété de stimuli immunitaires et de degrés de stimulation immunitaire aidera à interpréter les effets du CBD chez les humains et d’autres espèces consanguines qui sont naturellement exposées à une variété d’agents pathogènes. Ainsi, la dernière lacune de connaissances identifiée est la nécessité d’études accrues sur les effets du CBD dans les réponses immunitaires humaines et vétérinaires. Il s’agit notamment d’études bien contrôlées tenant compte des différences avec les voies d’administration, la dose et la pharmacocinétique.

Remerciements

Abréviations utilisées