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Devise

Source de l'étude publiée le 27 févrirer 2020 :
Réponses immunitaires régulées par le cannabidiol - PMC (nih.gov)
  • Département des sciences fondamentales, Centre des sciences de la santé environnementale, Collège de médecine vétérinaire, Université d’État du Mississippi, État du Mississippi, Mississippi.
  • *Adresser votre correspondance à : Barbara L.F. Kaplan, Department of Basic Sciences, Center for Environmental Health Sciences, College of Veterinary Medicine, Mississippi State University, 240 Wise Center Drive, Mississippi State, MS 39762 ude.etatssm.mvc@nalpakb

PMID : 32322673
DOI: 10.1089/can.2018.0073 

 

Présentation résumée de l'étude

 

Introduction: 

Le cannabidiol (CBD) en tant qu’Epidiolex (GW Pharmaceuticals) a récemment été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis pour traiter les formes rares d’épilepsie chez les patients âgés de 2 ans et plus. Avec l’acceptation sociétale accrue du cannabis récréatif et de l’huile de CBD pour un usage médical putatif dans de nombreux États, l’exposition au CBD augmente, même si tous ses effets biologiques ne sont pas compris. Une fois qu’un tel exemple est la capacité du CBD à être anti-inflammatoire et immunosuppresseur, le but de cette revue est donc de résumer les effets et les mécanismes du CBD dans le système immunitaire. Il comprend un examen des rapports identifiant les récepteurs à travers lesquels le CBD agit, puisque le « récepteur CBD », s’il en existe un, n’a pas été définitivement identifié pour la myriade d’effets sur le système immunitaire. La revue fournit ensuite un résumé des effets in vivo et in vitro sur le système immunitaire, dans des modèles auto-immuns, en mettant l’accent sur l’encéphalomyélite auto-immune expérimentale, et se termine par l’identification des lacunes dans les connaissances.®

Conclusion: 

Dans l’ensemble, les données soutiennent massivement l’idée que le CBD est immunosuppresseur et que les mécanismes impliquent la suppression directe de l’activation de divers types de cellules immunitaires, l’induction de l’apoptose et la promotion des cellules régulatrices, qui, à leur tour, contrôlent d’autres cibles cellulaires immunitaires.

Mots-clés : 

cannabidiol, réponse immunitaire, inflammation
 

 

Présentation détaillée de l'étude

Histoire du cannabidiol et utilisations thérapeutiques

Le cannabidiol (CBD) est un cannabinoïde d’origine végétale qui présente une similitude structurelle avec le principal congénère psychotrope du cannabis, Δ-tétrahydrocannabinol (THC). Alors que le CBD a été initialement isolé dans les années 1940, sa structure n’a été élucidée que dans les années 1960. Contrairement au THC, le CBD est bicyclique, composé d’un terpène et d’un cycle aromatique, et est une chaîne latérale pentyle. Il existe sous forme de deux énantiomères, et c’est (−)CBD c’est l’un des principaux constituants trouvés dans Cannabis sp., et sera l’objet de cette revue. Pendant de nombreuses années, le THC et le CBD ont été désignés comme psychoactifs et non psychoactifs, respectivement, en raison du fait que le THC produit l’euphorie associée à la consommation de cannabis, alors que le CBD ne le fait pas. Cependant, puisque nous savons que le CBD produit des effets biologiques dans le système nerveux central (SNC), il est peut-être mieux défini comme psychoactif, mais pas psychotrope, car il est actif dans le SNC sans produire l’euphorie euphorique.

C’est peut-être l’association de l’euphorie avec le THC qui a initialement mis l’accent sur le THC par opposition au CBD pour un usage médical potentiel, puisque le THC a été identifié à l’origine comme le composant actif de la plante. Cependant, ces dernières années, les chercheurs ont commencé à explorer davantage le CBD comme un ajout thérapeutique ou une alternative au THC. Aux États-Unis, le THC oral (dronabinol, Marinol) a été approuvé pour la première fois en 1985 par la Food and Drug Administration (FDA) pour traiter les nausées et les vomissements associés à la chimiothérapie. En 1992, le dronabinol a également été approuvé pour traiter la cachexie chez les patients atteints du sida.® La prochaine avancée majeure dans les produits pharmaceutiques à base de cannabinoïdes n’a été qu’au milieu des années 2000, lorsque le Sativex (nabiximols), une combinaison de THC et de CBD sous forme de spray oromucosal, a été approuvé au Canada et dans l’UE pour la douleur neuropathique dans la sclérose en plaques (SEP) et la douleur cancéreuse réfractaire.® Il y a plusieurs raisons pour lesquelles la combinaison du THC et du CBD dans une seule thérapie pourrait avoir de la valeur. Premièrement, un avantage thérapeutique supplémentaire pourrait être obtenu en atteignant plusieurs cibles; par exemple, si le THC soulage la douleur et le CBD soulage l’anxiété, La thérapie combinée pourrait être très efficace pour les personnes souffrant de douleur chronique. Deuxièmement, pour les états pathologiques dans lesquels le THC et le CBD sont efficaces, une combinaison pourrait permettre des doses plus faibles de THC, diminuant ainsi potentiellement les effets psychotropes du THC. Troisièmement, certaines études suggèrent des interactions pharmacocinétiques entre le CBD et le THC dans lesquelles le traitement au CBD augmente les niveaux de THC. permettant ainsi une plus longue durée des effets du THC. Le Sativex a été évalué dans plusieurs essais cliniques pour la spasticité associée à la SEP, à la douleur neuropathique et à d’autres affections.®

Le dernier produit pharmaceutique cannabinoïde approuvé aux États-Unis est le CBD sous le nom d’Epidiolex. Il a été approuvé par la FDA américaine en 2018 pour l’épilepsie chez les enfants, en particulier pour le syndrome de Dravet et le syndrome de Lennox-Gastaut.® Le CBD est également étudié pour son efficacité dans d’autres maladies, y compris la sclérose tubéreuse, une maladie génétique qui provoque la croissance de tumeurs bénignes dans tout le corps. schizophrénie et l’encéphalopathie épileptique réfractaire.

En plus des utilisations approuvées par le gouvernement fédéral du CBD comme Epidolex, le CBD, généralement sous forme d’huile de CBD, est largement utilisé pour un bénéfice médical putatif dans plusieurs États, et est certainement utilisé dans les États où le cannabis a été décriminalisé, ou légalisé, à des fins récréatives.® Il existe des rapports selon lesquels le CBD et d’autres cannabinoïdes sont bénéfiques pour le sommeil, l’anxiété, la douleur, le trouble de stress post-traumatique, la schizophrénie, les troubles neurodégénératifs et les maladies à médiation immunitaire. Souvent, ces conditions sont auto-diagnostiquées et auto-traitées, de sorte qu’il peut y avoir des problèmes avec le dosage, d’autres interactions médicamenteuses et la caractérisation de la sécurité et de l’efficacité du CBD.

Dans l’ensemble, il est clair que les expositions au CBD augmentent. Il est également clair que le CBD possède un bénéfice thérapeutique et, dans certains cas, les effets bénéfiques du CBD concernent des maladies pour lesquelles les autres traitements disponibles n’ont pas été efficaces. Ensemble, ces observations démontrent le besoin critique de poursuivre la recherche sur le CBD et, par conséquent, l’objectif de cette revue est de fournir un résumé des effets et des mécanismes par lesquels le CBD altère la fonction immunitaire. L’examen comprendra une évaluation du rôle de divers récepteurs à travers lesquels le CBD agit dans le système immunitaire. Il y aura également une description des effets du CBD dans les réponses immunitaires animales et humaines, une caractérisation des mécanismes par lesquels le CBD médie les effets immunitaires et l’identification des lacunes dans les connaissances concernant les actions du CBD dans le système immunitaire.

Identification des récepteurs du CBD et d’autres cibles

Lors de l’identification des récepteurs cannabinoïdes, il a été déterminé que le CBD présentait une faible affinité pour le CB1 et CB2 Récepteurs. En accord avec cela, nous avons montré une suppression induite par le CBD de la production de cytokines dans les splénocytes de souris chez des souris knockout de type sauvage et à double récepteur cannabinoïde (Cnr1−/−/CNR2/− souris). Une autre étude a démontré que l’administration ophtalmique de CBD après une inflammation cornéenne réduisait les neutrophiles chez les types sauvages et CB.2 souris knockout récepteurs. La suppression médiée par le CBD de la prolifération des lymphocytes T médiée par l’anti-CD3 s’est également produite à la fois dans les cellules de type sauvage et CB.2 splénocytes knockout du récepteur. Cependant, il existe quelques rapports utilisant des stimuli inflammatoires dans lesquels les actions du CBD ont été attribuées à l’un ou l’autre des CB1 ou CB2 récepteurs (Tableau 1). Dans un modèle de septicémie induit par un lipopolysaccharide bactérien (LPS), l’inhibition médiée par le CBD de la vidange gastrique a été inversée avec le CB1 antagoniste des récepteurs, AM251. De même, le CBD a inhibé l’interleukine (IL)-1 dans un modèle d’hypoxie-ischémie cérébrale et cet effet a été inversé avec le CB2 antagoniste des récepteurs, AM630. L’utilisation de l’ovalbumine pour induire une maladie semblable à l’asthme chez la souris a démontré que certaines cytokines et chimiokines induites dans les poumons de souris qui ont été supprimées par le CBD (IL-4, IL-5, IL-13 et éotaxine) étaient régulées différemment par les récepteurs CB. Plus précisément, la suppression de l’IL-5 induite par le CBD a été inversée en présence du CB2 antagoniste des récepteurs dans le liquide de lavage broncho-alvéolaire et le tissu pulmonaire, mais aucune dépendance claire aux récepteurs n’a été identifiée pour la suppression de l’IL-4, de l’IL-13 ou de l’éotaxine par le CBD. Ainsi, plusieurs études suggèrent un rôle possible des récepteurs cannabinoïdes dans la suppression des effets inflammatoires médiée par le CBD. Il convient également de noter qu’il existe plusieurs rapports suggérant que le CBD agit comme un modulateur allostérique du CB1 ou CB2 Récepteurs bien que le rôle de l’OC1 ou CB2 la modulation allostérique des récepteurs par le CBD dans la fonction immunitaire n’a pas encore été déterminée.

Tableau 1.

Récepteurs identifiés dans la médiation des effets immunitaires du cannabidiol

Récepteur Activité Références
CB1 Agoniste
CB2 Agoniste
FAAH Inhibition –67,84,157,160
TRPV1 Agoniste 65,66,74,82–88,105,148,194
Adénosine A2A Agoniste   
PPAR-γ Activation 92–
5-HT1a Agoniste
GPR55 Antagoniste

FAAH, hydrolase d’amide d’acide gras; PPAR-γ, récepteur gamma activé par les proliférateurs de peroxysomes; TRPV1, récepteur transitoire potentiel vanilloïde 1.

Un autre mécanisme par lequel le CBD agit est l’inhibition de l’hydrolase des amides d’acides gras (FAAH), suggérant que certains des effets du CBD sont médiés par l’élévation de l’anandamide puisque la FAAH est responsable de la dégradation de l’anandamide. L’anandamide est un cannabinoïde endogène qui présente une affinité pour le CB1 et CB2 Récepteurs. Une étude récente a suggéré que le mécanisme par lequel le CBD élève l’anandamide implique une interaction du CBD avec les protéines de liaison aux acides gras, ce qui empêche l’anandamide de se lier à ces protéines pour bloquer le transport de l’anandamide vers les FAAH. Puisque l’anandamide présente une affinité pour le CB1 et CB2 les récepteurs et les produits d’oxydation de l’anandamide par l’intermédiaire des enzymes cyclooxygénase ou cytochrome P450 produisent des métabolites qui présentent également une affinité pour le CB1 et CB2 Récepteurs l’anandamide ou ses métabolites pourraient expliquer certains des rapports selon lesquels le CBD agit par l’intermédiaire du CB1 et/ou CB2 Récepteurs.–64,72

Les actions du CBD dans la fonction immunitaire pourraient également être médiées par le potentiel récepteur transitoire V1, connu sous le nom de récepteur vanilloïde (TRPV1), qui s’est avéré activé par le CBD. Plus précisément, il a été constaté que le CBD augmentait le calcium intracellulaire dans les cellules HEK transfectées avec TRPV1, et l’augmentation du calcium induite par le CBD était bloquée par l’antagoniste de TRPV1, la capsazépine. Des études de suivi ont démontré que le CBD désensibilise le TRPV1 après l’activation. D’autres études ont suggéré que le CBD agit par l’intermédiaire du TRPV1 dans le système immunitaire (Tableau 1). Le CBD peut induire des cellules suppressives dérivées de myéloïdes (MDSC), un type de cellule régulatrice, dans le foie, et cet effet est perdu chez les souris knockout TRPV1. Plus précisément, en ce qui concerne l’inflammation, le CBD a atténué l’hyperalgésie thermique en réponse à des injections de carraghénane ou dans un modèle de douleur neuropathique d’une manière dépendante de la capsazépine. La suppression par le CBD des cytokines dans le tissu colique humain primaire enflammé a été atténuée par l’antagoniste TRPV1, SB366791. SB366791 a également été efficace pour inverser la suppression par le CBD des leucocytes roulants et adhérents dans le modèle monoiodoacétate de sodium de l’arthrose chez le rat. Ensemble, ces données suggèrent que le TRPV1 est un récepteur essentiel à travers lequel le CBD agit dans le système immunitaire.

Il y a eu plusieurs articles critiques dans lesquels l’adénosine A2A Il a été démontré que les récepteurs médient les effets du CBD dans le système immunitaire. Il a été démontré que le CBD inhibait la prolifération des cellules microgliales, qui était associée à l’inhibition de l’absorption de l’adénosine dans les cellules. Les études ont également démontré que la suppression du CBD du facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α) pouvait être inversée à l’aide d’une adénosine A2A antagoniste des récepteurs et suppression induite par le CBD du TNF-α stimulé par le LPS n’a pas été observée dans l’adénosine A2A souris knockout récepteurs. Le rôle de l’adénosine A2A a été démontré dans un modèle d’hypoxie-ischémie dans le cerveau de souris nouveau-nés. Le CBD a inhibé l’absorption de l’adénosine dans les cellules microgliales du rat et le CBD a amélioré la capacité de l’adénosine à inhiber le TNF-α, ce qui a été empêché par l’adénosine A2A antagoniste des récepteurs, ZM241385. Ces études montrent que le CBD agit à travers l’adénosine A2A , en particulier dans les cellules microgliales.

Il a également été démontré que les effets du CBD sont médiés par le récepteur gamma activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR-γ) utilisant des antagonistes de la γ PPAR dans des modèles de neuroinflammation β amyloïde. apoptose colite induite par l’acide dinitrobenzène sulfonique (DNBS), colite ulcéreuse humaine, Activation LPS des cellules microgliales, et hypoxie-ischémie modèle de neuroinflammation.

Il existe plusieurs rapports selon lesquels le CBD agit par l’intermédiaire du récepteur de la sérotonine 5-HT1a (Tableau 1). Bien que la plupart des preuves de l’implication de ce récepteur proviennent de l’atténuation des effets du CBD à l’aide de l’antagoniste 5-HT1a, WAY100635, les premières études ont démontré que le CBD déplaçait la liaison de l’agoniste 5-HT1a, 8-OH-DPAT, dans les membranes des cellules CHO exprimant le récepteur humain 5-HT1a. Peu d’effets médiés par le CBD agissant par le récepteur de la sérotonine 5-HT1a ont été signalés dans les cellules immunitaires, mais les cellules immunitaires expriment 5-HT1a. Une étude a montré que l’IL-1 produite dans le cerveau en réponse à une agression d’hypoxie-ischémie était inhibée par le CBD et inversée avec l’antagoniste des récepteurs 5-HT1a, WAY100635.

Des études ont suggéré que le CBD pourrait agir à travers d’autres récepteurs, y compris d’autres récepteurs TRP,66,85,104 ou les récepteurs opioïdes. Il existe également des preuves que le CBD agit par le blocage du GPR55, et plus particulièrement que le CBD a légèrement antagonisé les effets pro-inflammatoires dans les cellules innées humaines après l’activation du GPR55. Ainsi, ensemble, les données actuelles soutiennent que les effets immunitaires du CBD sont médiés par l’activation du CB1CB2, TRPV1, adénosine A2A et récepteurs PPAR-γ, blocage des récepteurs GPR55 et inhibition de la FAAH.

Effets et mécanismes du système immunitaire du CBD

L’immunité est maintenue grâce à divers types de cellules agissant ensemble pour fournir une protection contre les envahisseurs étrangers et éviter simultanément les réactions contre les autoprotéines. Ainsi, une réponse immunitaire appropriée nécessite un équilibre régulé entre des réactions robustes contre le non-soi, mais des réactions limitées ou inexistantes contre soi. Les types de cellules comprennent les neutrophiles, les macrophages et d’autres cellules myéloïdes composant le système immunitaire inné, qui réagit rapidement pour détruire les agents pathogènes. Dans le cas où une réponse innée est insuffisante, certaines cellules innées peuvent activer la réponse immunitaire adaptative, composée principalement de cellules T et B. Les lymphocytes T peuvent alors fournir des signaux qui recrutent et activent d’autres cellules immunitaires, ou lysent ou induisent directement l’apoptose des cellules infectées. Les lymphocytes T peuvent également aider à stimuler les lymphocytes B, qui produisent des anticorps pour neutraliser les agents pathogènes et/ou améliorer la destruction des agents pathogènes. La communication entre les différents types cellulaires, et donc les réponses immunitaires innées et adaptatives, est médiée par des protéines exprimées ou sécrétées appelées cytokines ou chimiokines. L’inflammation est le processus couramment associé à la réponse immunitaire innée, car la destruction des agents pathogènes peut également causer des lésions tissulaires, bien que les cellules T soient également pro-inflammatoires. En fait, de nombreux types de cellules, qu’il s’agisse ou non de cellules immunitaires, produisent des cytokines pro-inflammatoires en réponse à l’inflammation.

Les effets du CBD sur les réponses immunitaires peuvent impliquer des réponses innées ou adaptatives. Lors de l’évaluation de ces réponses, divers types de cellules et leurs fonctions ont été examinés. Par exemple, un critère d’évaluation commun à examiner, quel que soit le type de cellule, est la production de cytokines ou de chimiokines. Les cytokines pro-inflammatoires typiques comprennent IL-1α, IL-1β, IL-6, TNF-α et IL-17A, tandis que l’IL-10 est considérée comme anti-inflammatoire. Certaines cytokines sont produites par des sous-ensembles spécifiques de lymphocytes T; par exemple, le sous-ensemble Th1 produit de l’interféron gamma (IFN-γ) et favorise la cytotoxicité à médiation cellulaire, tandis que le sous-ensemble Th2 produit de l’IL-4 et favorise les réponses des cellules B. D’autres critères d’évaluation qui pourraient fournir des indices de perturbation de la compétence immunitaire sont la production d’oxyde nitrique ou de myéloperoxydase (MPO) à partir de cellules innées, car celles-ci sont souvent libérées lors de la destruction des agents pathogènes. Ainsi, les effets du CBD sur la fonction immunitaire sont présentés par type de cellule, décrivant les mécanismes connus par lesquels le CBD modifie divers points finaux. Tableaux 2 à 4 inclure les études décrites dans le texte (et d’autres) et sont organisées par approche expérimentale. Comme indiqué ci-dessus, l’inflammation peut induire la production de cytokines pro-inflammatoires dans les cellules non immunitaires, il y a donc aussi quelques-uns de ces exemples inclus dans les tableaux.

Tableau 2.

Suppression immunitaire induite par le cannabidiol par type de cellule dans les cellules humaines in vitro

Type de cellule Point(s) final(aux) Références
PBMC ↓Formation de rosette 138a
PBMC ↓cytokines  
Lignées cellulaires humainesb ↓cytokines
HL-60b ↑Apoptose
Jurkat et cellules T MOLT-4b ↑Apoptose 80a
Cellules endothéliales de l’artère coronaire humaine ↓molécules d’adhésion, migration, facteurs de transcription, stress nitratif 119a
Cellules T Jurkatb ↓cytokines, facteurs de transcription 55a
Neutrophiles humains ↓migration
PBMC ↓indoléamine-2,3-dioxygénase (IDO),
↓cytokines
Cellules THP-1b ↓IDO
PBMC ↑Apoptose 114a
Intestin humain ↓protéines et oxyde nitrique
Cellules endothéliales sinusoïdales du foie humain ↓molécules d’adhésion
Cellules souches mésenchymateuses gingivales humaines ↓Gènes inflammatoires
Cellules Caco-2b ↓phosphoprotéines 82a
Explants du côlon primaire ↓cytokines 82a
Neutrophiles humains ↓ROS
PBMC humains ↓prolifération et cytokines 146a
Kératinocytes humains HaCaTb ↓cytokines
Monocytes humains ↑Apoptose 115a
Cellules dendritiques plasmacytoïdes humaines ↓Expression de CD83 dans les cellules dendritiques du VIH+ 134a
unDiscuté en revue.
bLignée cellulaire.

ROS, espèces réactives de l’oxygène.

Tableau 3.

Suppression immunitaire induite par le cannabidiol par type de cellule animale in vitro

Type de cellule Point(s) final(aux) Références
B6C3F1 splénocytes femelles ↓IL-2
Lymphocytes T EL-4un ↑Apoptose 80b
Cellules microgliales EOC-20 de sourisun ↓prolifération 89b
Splénocytes mâles BALB/c ↓IL-4 et IFN-γ 140b
B6C3F1 splénocytes femelles ↓IL-2 et IFN-γ 55b
Thymocytes mâles BALB/c et lymphocytes T EL-4un ↑Apoptose 150b
Splénocytes mâles BALB/c ↑Apoptose 151b
Cellules microgliales de rat Sprague-Dawleyc ↓absorption de l’adénosine, 91b
↓TNF-α
Cellules BV-2un ↓cytokines, ↓activation NF-κB 147b
Tranches de cerveau de sourisc ↓cytokines 90b
Cellules astrogliales mâles de rat ↓gliose 92b
C57BL/6 cellules de Kupffer mâles ↓TNF-α
Cellules microgliales BALB/cc ↑Apoptose 156b
Cellules BV-2un ↓Stress oxydatif, ↓Ccl2
Lymphocytes T femelles spécifiques au MOG ↓IL-17A et IL-6 144b
Cellules endothéliales du cerveau de sourisun ↓VCAM-1 et adhésion leucocytaire 164b
Astrocytes de ratc ↓Ccl2 164b
Cellules RAWun ↓TNF-α
Lymphocytes T femelles spécifiques au MOG ↓cytokines 143b
Splénocytes mâles et ganglions lymphatiques mésentériques de rat ↓prolifération et cytokines 146b
Cellules microgliales mâles et femelles primaires de souris ↓activation 97b
Cellules BV-2un Altération des gènes associés au rythme circadien
Cellules BV-2un altération des miARN 161b
Splénocytes femelles C57BL/6 ou BALB/c ↓prolifération et cytokines
unLignée cellulaire.
bDiscuté en revue.
cSexe non indiqué pour les cellules dérivées d’animaux (ou dans le cas d’isolats primaires de cellules microgliales, non déterminé chez les nouveau-nés).

IFN-γ, interféron gamma; IL, interleukine; miARN, microARN; MOG, glycoprotéine oligodendrocytaire de myéline; NF-κB, facteur nucléaire-κB; TNF-α, facteur de nécrose tumorale alpha; VCAM-1, molécule d’adhésion cellulaire vasculaire-1.

Tableau 4.

Suppression immunitaire induite par le cannabidiol chez les animaux in vivo

Modèle Modèle de maladie Voie, gamme de doses et durée/fréquenceun Effets majeurs Référence
Souris CD-1 mâles sRBC w... Modeste ↓production d’anticorps
25 mg/kg
4 jours
DBA/2 souris mâles Arthrite induite par le collagène I.P. ou oral ↓maladie, ↓TNF-α et IFN-γ 139b
2,5–20 mg/kg pour la PI
5–50 mg/kg par voie orale
10 jours
Souris ICR mâles Inflammation induite par le carraghénane éthosome (CBD en gel éthosomique) ↓inflammation
100 mg de CBD éthosomal (3%)
Rats Wistar mâles Inflammation induite par le carraghénane Oral ↓maladie, ↓prostaglandine (EGP2)
5–40 mg/kg
3 jours
Souris NOD femelles Diabète w... ↓incidence de la maladie, ↓IL-12, TNF-α et IFN-γ, ↑IL-4
5 mg/kg/jour
10 à 20 injections
Souris femelles C57BL/6 Croissance de la leucémie EL-4 w... ↑Apoptose des cellules tumorales 80b
12,5 ou 25 mg/kg une fois
Rats Wistar mâles Douleur du nerf sciatique ou inflammation induite par le CFA Oral ↓douleur, ↓TNF-α, ↓prostaglandine (EGP2)
2,5–20 mg/kg
7 jours
Rats Sprague-Dawley mâles Lésion ischémia-reperfusion (myocardique) w... Taille modeste de l’infarctus, ↓TNF-α
5 mg/kg
deux fois
Souris C57BL/6Jc Inflammation Aβ w... ↓IL-1β, ↓iNOS
2,5 ou 10 mg/kg
7 jours
Souris BALB/c mâles Ovolcanine (asthme) w... ↓anticorps sériques, ↓IL-2, IL-4 et IFN-γ 140b
5–20 mg/kg
une fois
Souris ddY mâles Ischémie cérébrale focale w... ↓taille de l’infarctus, ↓activité MPO des neutrophiles 129b
3 mg/kg
Divers moments entourant l’occlusion
Souris NOD femelles Diabète w... ↓incidence de la maladie, ↓IL-6 et IL-12, ↑IL-4 et IL-10 124b
5 mg/kg/jour
5 injections par semaine pendant 4 semaines
Souris B6C3F1 femelles sRBC Oral Modeste ↓production d’anticorps 55b
25–100 mg/kg/jour
5 jours
Souris ICR mâles Colite DNBS w... ↓inflammation, ↓rapport poids:longueur du côlon, ↓iNOS, IL-1β, ↑IL-10 95b
1–10 mg/kg
6 jours
Rats Wistar mâles Aucun w... ↓leucocytes sanguins et lymphocytes, ↓B, cellules T et CTL, ↑cellules NK et NKT
2,5 ou 5 mg/kg
14 jours
 
Souris CD-1 mâles Diabète I.P. ou I.N. ↓douleur diabétique, ↓densité des cellules microgliales 81b
0,1–2 mg/kg i.n.
1–20 mg/kg p.i.
3 mois
Souris mâles C57BL/6 Diabète induit par la streptozotocine w... ↓maladie, ↓TNF-α, activité NF-κB, ICAM-1, VCAM-1, iNOS, p-p38, p-JNK, ↑p-AKT 120b
1–20 mg/kg
11 semaines
Rats Wistar mâles Colite TNBS w... ↓maladie modeste, ↓contractions du côlon, ↓activité MPO des neutrophiles
5–20 mg/kg
une fois
Rats Wistar mâles Ligature et ponction des cæcaux w... ↑survie à la maladie
2,5–10 mg/kg
une fois ou jusqu’à 9 jours
Souris Sabra femelles Encéphalopathie hépatique (ligature des voies biliaires) w... Amélioration des troubles cognitifs associés à la maladie, ↓TNF-α
5 mg/kg
4 semaines
Souris BALB/c mâles Ovalbumine (repose-pieds) w... ↓gonflement des coussinets plantaires, ↓TNF-α et IFN-γ, ↑IL-10
1–10 mg/kg
5 jours
Souris OFI suisses mâles LPS i.p. w... ↓infiltration des mastocytes, marqueur d’activation des macrophages, ↓TNF-α
10 mg/kg
deux fois
Souris femelles C57BL/6 Hépatite auto-immune expérimentale w... ↓inflammation hépatique, ↓IL-2, TNF-α, IFN-γ, IL-6, IL-17A, IL-12, MCP-1 (CCL-2) et éotaxine, ↑MDSC 86b
10–50 mg/kg
une fois
Souris mâles C57BL/6 Ischémie lésion de reperfusion (foie) w... ↓inflammation hépatique, ↓MIP-1α, ICAM, MIP-2, TNF-α, activité NF-κB, ICAM-1, iNOS, p-p38, p-JNK
3 ou 10 mg/kg
une fois
souris C57BL/6c LPS i.v. I.V. ↓vasodilatation, marge leucocytaire et extravasation, ↓COX-2, TNF-α et iNOS
1 ou 3 mg/kg
une fois
Souris mâles C57BL/6 Inflammation pulmonaire induite par le LPS w... ↓Lymphocytes, macrophages et neutrophiles BALF, ↓TNF-α, IL-6, MCP-1 (CCL-2) et MIP-2 125b
0,3–80 mg/kg
une fois
Rats Wistar mâles Méningite (Streptococcus pneumoniae) w... Amélioration des troubles cognitifs associés à la maladie, ↓TNF-α
2,5–10 mg/kg
une fois ou jusqu’à 9 jours
souris C57BL/6c Céruléine (pancréatite) w... ↓maladie, ↓TNF-α et IL-6, ↓neutrophiles MPO 128b
0,5 mg/kg
deux fois
Porcs nouveau-nésc Hypoxie-lésion cérébrale ischémique I.V. neuroprotection, ↓IL-1 59b
1 mg/kg
une fois
Rats Wistar mâles Ovolcanine (asthme) w... ↓TNF-α, IL-6, IL-4, IL-5 et IL-13 127b
5 mg/kg
deux fois
Souris mâles C57BL/6 Inflammation pulmonaire induite par le LPS w... ↓inflammation, ↓BALF lymphocytes, macrophages et neutrophiles, ↓TNF-α, IL-6, MCP-1 (CCL-2) et MIP-2
20–80 mg/kg
une fois
Souris femelles C57BL/6 Aucun w... ↑MDSC 136b
20 mg/kg
une fois
Souris femelles C57BL/6 Paludisme (Plasmodium berghei) w... ↓IL-6 et TNF-α
30 mg/kg
3 à 5 jours
Rats Sprague Dawley mâles Adjuvant de Freund (arthrose) Transdermique ↓inflammation, ↓TNF-α
0,6 à 63,2 mg/jour
4 jours
Souris ICR mâles DNBS Colite I.P. ou orald ↓rapport poids:longueur du côlon, ↓neutrophiles MPO
5 à 30 mg/kg pour 10 à 60 mg/kg par voie orale
3 jours
Souris NOD femelles Diabète de type 1 w... ↓maladie
5 mg/kg
5 injections/semaine pendant 10 semaines
Souris A/J mâles Myocardite auto-immune expérimentale w... ↓maladie, ↓populations de lymphocytes dans le cœur, ↓IL-6, IFN-γ, IL-1β et MCP-1 (CCL-2) 126b
10 mg/kg
46 jours
Rats Wistar mâles Occlusion de l’artère cérébrale moyenne C.I.V. ↓taille de l’infarctus
50–200 ng/rat
5 jours
Rats Wistar mâles Occlusion de l’artère cérébrale moyenne C.I.V. ↓taille de l’infarctus, ↓TNF-α
50–200 ng/rat
5 jours
Rats Wistar mâles Monoiodoacétate de sodium (arthrose) Intra-artérielle ↓douleur, ↓leucocytes roulants et adhérents, ↓démyélinisation nerveuse articulaire 83b
100–300 μg/rat
doses multiples
Souris femelles C57BL/6 Maladie alcoolique du foie w... ↓lésions hépatiques, ↓neutrophiles, ↓TNF-α, MIP-1, IFN-γ, IL-1β et MCP-1 (CCL-2)
5 ou 10 mg/kg
11 jours
Chiens mâles et femelles Arthrose Orale ↓douleur
2 et 8 mg/kg
toutes les 12 h pendant 4 semaines
Rats Wistar mâles Lésion ulcéreuse de la langue w... ↓inflammation
5 ou 10 mg/kg
3 ou 7 jours
Souris femelles C57BL/6 Contusion de la moelle épinière w... ↓cellules T CD4 de la moelle épinière, ↓IL-23A, IL-23R, IFN-γ, CXCL9, CLCL11, NOS2 et IL-10
1,5 mg/kg
1 et 24 h après la blessure, le jour 3, puis deux fois/semaine jusqu’à 10 semaines
Rats Sprague-Dawley mâles Inflammation induite par le carraghénane Oral ↓Hyperalgésie
100 ou 10 000 μg/kg
une fois
Souris suisses mâles Inflammation induite par l’halopéridol w.. ↓IL-1β et TNF-α, ↑IL-10 97b
60 mg/kg
deux fois/jour jusqu’à 21 jours
Souris BALB/c mâles Inflammation cornéenne Topique (ophtalmique) ↓douleur, ↓neutrophiles 56b
3 % ou 5 %
Souris ICR mâles Lésion ischémia-reperfusion (rein) w... ↓lésion rénale, cellules ↓TH17, ↑ Tregs et cellules Treg17 152b
10 mg/kg
une fois
Souris femelles C57BL/6 et BALB/c Greffe de moelle osseuse syngénique ou allogénique w... ↓Récupération lymphocytaire
5 mg/kg
tous les deux jours pendant 2 semaines
souris BALB/c Ovolcanine (asthme) w... ↓résistance des voies respiratoires; ↓IL-4, IL-5, IL-13 et éotaxine 60b
5 ou 10 mg/kg
trois fois au moment de la provocation à l’ovalbumine
unDurée maximale ou fréquence indiquée; Certaines études dans l’article auraient pu être plus courtes.
bDiscuté en revue.
cSexe non déclaré.
dCBD ou CBD BDS (substance médicamenteuse botanique).
eHuile de CBD.

CBD, Cannabidiol; DNBS, acide dinitrobenzène sulfonique; iNOS, oxyde nitrique synthase inductible; intranasale intranasale; i.p., intrapéritonéal; JNK, c-jun N-terminale kinase; LPS, lipopolysaccharide; MDSC, cellules suppressives dérivées de myéloïdes; MPO, myéloperoxydase; sRBC, globules rouges de mouton; TNBS, acide 2,4,6-trinitrobenzène sulfonique; Treg, cellule T régulatrice.

 

Effets du CBD et mécanismes d’immunosuppression dans les cellules innées

L’un des premiers effets rapportés avec le CBD concernait les cellules mononucléaires humaines, dans lequel le TNF-α, l’IFN-γ et l’IL-1α ont tous été supprimés (0,01 à 20 μg/mL de CBD ou 0,03 à 64 μM de CBD). Des études ultérieures axées sur des cellules monocytaires humaines ont révélé que le CBD peut induire l’apoptose dans HL-60 (1-8 μg / mL CBD ou 3,2-26 μM CBD) ou des cellules monocytaires humaines primaires (1-16 μM de CBD). Les macrophages sont également des cibles, bien qu’ils aient été étudiés plus couramment dans des modèles animaux. Les macrophages péritonéaux ont été utilisés très tôt pour démontrer que le CBD (3 μg/mL ou 10 μM) cible l’oxyde nitrique, et cela a également été une cible bien étudiée de la suppression par le CBD dans de nombreux tissus et types de cellules. Le mécanisme par lequel l’oxyde nitrique supprimé par le CBD implique la suppression de l’oxyde nitrique endothélial ou oxyde nitrique synthase inductible (iNOS)58,95,117 en réponse à divers stimuli inflammatoires. iNOS est connu pour être régulé par le facteur de transcription facteur nucléaire-κB (NF-κB), qui est composé de p65 et d’autres protéines, et devient actif après dégradation de la protéine inhibitrice, IκB. La diminution de l’expression d’iNOS par le CBD était corrélée à la stimulation de la protéine inhibitrice IκBα et à l’inhibition de l’expression de la protéine p65 NF-κB. L’utilisation de macrophages péritonéaux de souris diabétiques stimulés ex vivo avec du LPS a révélé que les macrophages isolés de souris traitées au CBD ne produisaient pas autant de TNF-α ou d’IL-6 que les macrophages isolés de souris traitées par véhicule. Un effet direct de la diminution du nombre de macrophages par le CBD dans le liquide de lavage broncho-alvéolaire a été démontré après l’administration intranasale de LPS pour induire une inflammation pulmonaire. Il y avait également une diminution de l’expression de l’ARNm F4/80 (un marqueur des macrophages) par le CBD dans le tissu cardiaque dans la myocardite auto-immune expérimentale. Bien que cette étude ait identifié le CBD n’affectant que l’expression de l’ARNm F4/80 par opposition à la coloration de la surface cellulaire F4/80, elle suggère une nouvelle cible (c’est-à-dire le tissu cardiaque) du CBD dans un modèle auto-immun relativement peu étudié.

L’IL-6 est une cytokine pro-inflammatoire produite par de nombreux types de cellules, principalement des cellules innées. De nombreuses études ont montré que l’IL-6 circulante est facilement inhibée par le CBD dans les modèles inflammatoires, y compris le diabète, asthme pancréatite et l’hépatite. Le traitement au CBD in vivo a entraîné une baisse de la production d’IL-6 dans les macrophages péritonéaux stimulés ex vivo avec le LPS, dans le pancréas dans la pancréatite aiguë, et dans le liquide de lavage broncho-alvéolaire dans l’inflammation pulmonaire induite par le LPS.

Il y a eu des rapports selon lesquels le CBD altère la fonction des neutrophiles. L’activité MPO compromise par le CBD a été étudiée dans plusieurs tissus, y compris le cerveau, côlon poumon  et le pancréas. Fait intéressant, dans les études sur l’inflammation pulmonaire avec le LPS, le nombre de cellules neutrophiles dans le liquide de lavage broncho-alvéolaire a également été diminué par le CBD par rapport au LPS. Ensemble, les résultats suggèrent que le mécanisme de suppression des neutrophiles du CBD implique à la fois une diminution du nombre de neutrophiles et une activité compromise du MPO.

Deux études récentes ont porté sur la stimulation par CpG de la production d’IFN-α à partir de cellules dendritiques plasmacytoïdes humaines. Bien que ces études soient principalement axées sur le THC et d’autres CB2 , le CBD a également été utilisé (1-10 μM) et n’a pas affecté la production d’IFN-α. Il était intéressant, cependant, que le CBD supprimait le marqueur d’activation des cellules dendritiques CD83 sur les cellules dendritiques dérivées du VIH, mais pas en bonne santé.+ La réduction de la signalisation CD83 des cellules dendritiques peut compromettre la fonction des cellules T, bien que des études supplémentaires utilisant le CBD dans les cellules dendritiques humaines et les cellules T soient nécessaires pour établir les conséquences de la réduction induite par le CBD de CD83 sur les cellules dendritiques du VIH.+

Un autre mécanisme par lequel le CBD contrôle la fonction immunitaire est l’induction de cellules régulatrices. Les MDSC sont des cellules myéloïdes innées qui possèdent la capacité de contrôler les réponses immunitaires. Hegde et al. ont démontré que le CBD induisait des MDSC CD11bGr-1 dans le foie dans un modèle d’hépatite de souris.++ Il est important de noter que les MDSC isolés étaient fonctionnels, c’est-à-dire qu’ils supprimaient la prolifération des lymphocytes T répondeurs ex vivo et amélioraient la fonction hépatique lorsqu’ils étaient administrés avant l’induction de l’hépatite. Les MDSC induits par le CBD de la cavité péritonéale ont pu atténuer l’inflammation en réponse au LPS. Dans le modèle expérimental d’encéphalomyélite auto-immune (EAE), le CBD induisait des MDSC dans la cavité péritonéale, mais diminuait l’infiltration de MDSC dans la moelle épinière et le cerveau. Les MDSC induits par le CBD de la cavité péritonéale ont pu atténuer la prolifération des lymphocytes T répondeurs ex vivo et atténuer la maladie EAE lorsqu’ils étaient administrés in vivo.

 

Effets du CBD et mécanismes d’immunosuppression dans les lymphocytes

Le domaine dans lequel la plupart des effets du CBD sur le système immunitaire ont été étudiés est celui des cellules T. Les premières études examinant la formation de rosettes en réponse aux globules rouges de mouton (sRBC) (généralement considérés comme une réponse des lymphocytes T) ont révélé que le CBD (1 et 100 μM) réduisait cette réponse. Il a également été démontré que la production d’IFN-γ stimulée par la phytohémagglutinine (PHA) dans les lymphocytes T est inhibée par le CBD (0,01 à 20 μg/mL ou 0,03 à 64 μM). D’autres études ont fourni des preuves supplémentaires que l’IFN-γ produit par les lymphocytes T est une cible critique de la suppression du CBD. Le CBD a inhibé la production d’IFN-γ à partir de cellules ganglionnaires isolées de souris arthritiques stimulées ex vivo avec du collagène, et à partir de splénocytes isolés de souris NOD stimulées ex vivo avec ConA. La production d’IFN-γ à partir de splénocytes isolés de souris non traitées a été supprimée par le CBD après une stimulation ex vivo avec du phorbol 12-myristate 13-acétate / ionomycine (PMA / Io). Dans cette dernière étude, une exposition de 1 heure de CBD aux souris était censée imiter le temps de distribution du CBD avant de recevoir une sensibilisation à l’antigène avec l’ovalbumine pour induire une maladie semblable à l’asthme. Ainsi, la capacité du CBD à compromettre diverses cytokines au moment de la sensibilisation à l’antigène pourrait suggérer que le CBD affecte l’activation primaire des cellules T, comme cela a été suggéré dans le cadre du mécanisme d’autres cannabinoïdes, tels que le THC. En effet, nous avons montré qu’un prétraitement de 30 minutes au CBD (0,1 à 20 μM) supprimait la production d’IFN-γ dans les splénocytes de souris en réponse à PMA/Io ou anti-CD3/CD28. Dans ces études, il a été démontré que le mécanisme par lequel le CBD supprimait l’IFN-γ se produisait au niveau de la transcription et que deux facteurs de transcription importants pour l’IFN-γ, la protéine activatrice-1 (AP-1) et le facteur nucléaire des cellules T activées (NFAT), étaient inhibés par le CBD, suggérant un mécanisme transcriptionnel de suppression. La suppression induite par le CBD (0,1 à 10 μg/mL ou 0,3 à 32 μM) de l’expression de l’ARNm Ifng a été démontrée à l’aide de PBMC humains stimulés par PHA. Compte tenu des nombreux rapports selon lesquels l’IFN-γ semble être une cible sensible de la suppression par le CBD, il était surprenant que l’ARNm Ifng n’ait pas été affecté par le CBD (5 μM) en utilisant des lymphocytes T encéphalitogènes stimulés par les cellules présentatrices d’antigènes (APC) et le peptide de glycoprotéine oligodendrocytaire de myéline (MOG35–55) in vitro. Cependant, le CBD a inhibé l’expression du récepteur 1 de l’IFN-γ et le CBD a augmenté plusieurs gènes sensibles à l’IFN-γ connus pour atténuer la prolifération des lymphocytes T. Dans l’ensemble, les données révèlent qu’une partie importante de l’action du CBD dans le système immunitaire est sa capacité à affecter l’IFN-γ de multiples façons. Non seulement le CBD supprimait directement la production d’IFN-γ par un mécanisme transcriptionnel dans plusieurs conditions mais a également supprimé l’expression des récepteurs IFN-γ et augmenté les gènes induits par l’IFN-γ qui atténuent par la suite d’autres cibles immunitaires.

Quelques autres cytokines dérivées des lymphocytes T se sont révélées être des cibles du CBD. Comme indiqué ci-dessus, l’IL-6 est une cible critique du CBD dans de nombreuses cellules et tissus.82,84,86,97,125 dont beaucoup sont des cellules innées. Cependant, l’IL-6 a également été supprimée par le CBD (5 μM) en utilisant des cellules T encéphalitogènes stimulées par les APC et le MOG35–55 in vitro, et la « signalisation IL-6 » en tant que voie critique supprimée par le CBD. Fait intéressant, la « signalisation IL-17 » a également été identifiée comme une voie critique supprimée par le CBD (5 μM) dans les lymphocytes T in vitro. Il convient de noter que l’IL-6 favorise la différenciation des cellules TH17, ainsi, la suppression simultanée de l’IL-6 et de l’IL-17A par le CBD est compatible avec la suppression de la différenciation des cellules TH17 par le CBD. En effet, le CBD (1-20 μg / mL ou 3,2-64 μM) a supprimé la production d’IL-17A dans les cellules T CD3 humaines (dérivées de patients sains ou de patients atteints de SEP ou de tumeurs germinales non séminomateuses) stimulées ex vivo avec PMA / Io.+ Pris avec les données décrites dans les cellules innées ci-dessus, il est clair que l’action du CBD dans l’inflammation et la fonction immunitaire implique la suppression de la production de cytokines à partir de nombreux types de cellules différents.

La capacité du CBD à supprimer les facteurs de transcription tels que NFAT, AP-1 et NF-κB explique probablement sa suppression généralisée de nombreuses cytokines.74,82,118– Certaines des études suggèrent que le CBD a augmenté, ou peut-être stabilisé, l’expression de IκB dans le cadre du mécanisme par lequel il supprime NF-κB.  Le CBD (4 μM) a stimulé l’expression de l’IκB-α dans les cellules endothéliales coronaires humaines traitées à haute teneur en glucose. Expression induite par le CBD de l’IκB-α dans le tissu cardiaque de souris diabétiques in vivo et dans les cellules microgliales stimulées par le LPS in vitro (CBD 1–10 μM). Il est intéressant de noter que l’activité NF-κB n’a pas encore été identifiée comme cible dans les cellules T, ce qui suggère que la suppression de NF-κB médiée par le CBD joue un rôle plus important dans la médiation des effets anti-inflammatoires dans les cellules non-T.

Certes, une partie de la dérégulation de ces facteurs de transcription est le résultat de la suppression de diverses kinases en amont de leur activation. La kinase extracellulaire régulée par le signal (ERK), la kinase N-terminale c-jun (JNK) et les MAPK p38 ont toutes été identifiées comme cibles de suppression par le CBD dans divers types de cellules.   Parmi ces rapports, un a été réalisé sur des cellules T humaines. Dans ces études, il a été démontré que le CBD (5 μM) supprimait l’expression de p38 total et phosphorylé au point de temps de 16 heures suivant le traitement au CBD. Les auteurs ont également montré que l’inhibition médiée par le CBD de p38 phosphorylé était inversée par SR1445328 ou tocophérol, suggérant que le CBD agit à travers CB2 et que le mécanisme de suppression implique la production d’espèces réactives de l’oxygène (ROS).

Bien que bien étudiée dans les lignées cellulaires cancéreuses et le tissu tumoral primaire, l’apoptose médiée par le CBD contribue également au mécanisme immunosuppressif. Initialement, l’apoptose induite par le CBD dans les cellules T a été décrite dans les cellules T humaines Jurkat et MOLT4. Dans la même étude, McKallip et al. ont observé une augmentation de l’apoptose des cellules de lymphome de souris injectées dans la cavité péritonéale de souris traitées au CBD, puis récupérées à partir de celle-ci. Depuis lors, il y a eu une série d’études caractérisant les mécanismes par lesquels le CBD induit l’apoptose dans les cellules immunitaires de souris. Il a été démontré que le CBD (1-16 μM) induisait l’apoptose dans les thymocytes de souris et les cellules T EL-4. Le même groupe a démontré que le CBD (1-16 μM) induisait l’apoptose dans les splénocytes de souris, y compris l’évaluation de l’apoptose induite par le CBD par type de cellule (cellules B B220 et cellules T CD4 et CD8).+++ Dans les deux études, le CBD a augmenté les ROS et l’apoptose médiée par le CBD a été atténuée par la N-acétylcystéine. Wu et al. ont en outre démontré que le CBD augmentait la caspase-8 activée par ROS pour arbitrer l’apoptose. Dans des études de suivi sur des monocytes humains, Wu et al. ont noté que le CBD (1-16 μM) induisait facilement l’apoptose, mais que l’effet du CBD sur l’apoptose était perdu si les monocytes étaient pré-cultivés pendant 72 heures. Les auteurs suggèrent que la réactivité différentielle au CBD était due à une augmentation de la capacité antioxydante dans les cellules en culture, ce qui est une pensée cohérente avec le mécanisme par lequel le CBD a induit l’apoptose dans les lymphocytes de souris. L’apoptose induite par le CBD (1-16 μM de CBD) dans les monocytes humains était due à une cascade d’événements intracellulaires, y compris l’ouverture du pore de transition de la perméabilité mitochondriale, la dépolarisation du potentiel de membrane mitochondriale, l’oxydation d’un lipide dans la membrane interne mitochondriale et la génération de ROS mitochondriales, conduisant à la libération de cytochrome C. Ainsi, cette dernière étude démontre un rôle critique des mitochondries dans l’apoptose induite par le CBD.

Un autre mécanisme important par lequel le CBD agit pour contrôler les réponses immunitaires est l’induction des lymphocytes T régulateurs (Treg). Dans le modèle ConA de l’hépatite, le CBD a légèrement amélioré les Tregs dans le foie, tels que quantifiés par les cellules CD4Foxp3.++ Une confirmation des Tregs induits in vivo par le CBD a été notée dans un modèle de lésion d’ischémie-reperfusion dans le rein, dans lequel le CBD a ramené la réduction induite par la maladie dans les cellules CD3Foxp3 à la ligne de base.++ Fait intéressant, dans le modèle d’ischémie-reperfusion rénale, le CBD a également induit des « cellules TReg17 », définies comme CD3Foxp3CCR6STAT3.++++ Il a été suggéré que les cellules Treg17 aident à contrôler une réponse TH17. In vitro, le CBD (5 μM) a induit une population de CD69LAG dans CD4CD25+++ , qui ont été identifiées comme un type de cellule régulatrice, et ont induit l’expression de l’ARNm Il10. Nous avons montré in vitro que le CBD (1-15 μM) induisait des lymphocytes T CD4CD25Foxp3 fonctionnels dans des conditions de stimulation sous-optimale et que l’expression de l’ARNm Il10 était induite.+++

Il n’y a que quelques études dans lesquelles les cellules B sont identifiées comme cibles du CBD. Le CBD administré à 25 mg / kg par injection intrapéritonéale (i.p.) a légèrement réduit les cellules formant la plaque induites par le sRBC, ce qui est une mesure de la production d’anticorps. Nous avons mené une étude similaire en utilisant l’administration orale de CBD et avons également constaté une inhibition modeste de la production d’anticorps. D’autres études ont montré que le CBD inhibait fortement la production d’anticorps induite par la sRBC in vitro, suppression des IgM, IgG1 et IgG2a induites par l’ovalbumine dans un modèle d’asthme in vivo, et une expression réduite de marqueurs d’activation tels que le complexe majeur d’histocompatibilité II, CD25 et CD69, sur les cellules B. Il a également été démontré que le CBD induit l’apoptose dans les cellules B. Dans l’ensemble, les résultats suggèrent que les cellules B peuvent être des cibles de suppression par le CBD.

 

Neuroprotection induite par le CBD par suppression de l’activation des cellules microgliales

Il ne fait aucun doute que bon nombre des mécanismes déjà identifiés pour les cellules innées et les lymphocytes expliquent également la capacité du CBD à diminuer l’activation des cellules microgliales. L’apoptose induite par le CBD (1–16 μM) dans les cellules microgliales, qui dépendait de l’activation des caspases 8 et 9, et a été inversée en présence d’un agent qui épuise le cholestérol et perturbe les radeaux lipidiques. Ces résultats suggèrent que l’apoptose induite par le CBD dépend de la formation de radeaux lipidiques, et en effet, cette observation a été confirmée par un autre groupe dans les cellules microgliales BV-2.

Les cellules microgliales BV-2 ont été utilisées comme modèle dans plusieurs articles, dans lesquels les effets transcriptionnels détaillés du CBD ont été évalués. Les mécanismes contribuant à la suppression médiée par le CBD (10 μM) de la production de cytokines stimulée par le LPS dans les cellules microgliales comprennent une diminution de l’activation de la voie de signalisation IFN-β (TRIF)/IFN-β/transducteur de signal et activateur de transcription (STAT) induisant le récepteur Toll/IL-1. Le CBD a supprimé l’activation NF-κB stimulée par le LPS et induit l’activation STAT3 stimulée par le LPS, dont il a été démontré qu’elle supprimait l’activation NF-κB. Il a été démontré que le CBD (10 μM) affecte plusieurs gènes impliqués dans le métabolisme des lipides dans les cellules BV-2 non stimulées, ce qui pourrait expliquer la capacité du CBD à augmenter l’anandamide–67,84,157,160 ou pourrait expliquer la dépendance du CBD à la formation de radeaux lipidiques pour induire l’apoptose Des études de suivi examinant les effets du CBD sur les cellules BV-2 non stimulées ont démontré que le CBD (10 μM) modifie l’homéostasie du zinc, le stress oxydatif et les niveaux de glutathion dans les cellules microgliales. Une étude récente a démontré que le CBD modifie l’expression des microARN (miARN), et deux des cibles miARN CBD identifiées sont discutées. Tout d’abord, le CBD a régulé à la baisse miR146-a, qui agit comme un régulateur négatif de l’inflammation, à la fois dans les cellules au repos et stimulées par le LPS, contribuant ainsi à la capacité du CBD à réguler à la baisse les cytokines pro-inflammatoires. Deuxièmement, le CBD a régulé à la hausse miR-34a, qui joue plusieurs rôles dans la survie cellulaire, tels que le cycle cellulaire, l’apoptose et la différenciation. Ces résultats montrent que les altérations induites par le CBD dans l’expression des miARN sont impliquées dans le mécanisme par lequel le CBD supprime la fonction immunitaire.

In vivo, il a été démontré que le CBD diminue l’accumulation microgliale dans la moelle épinière chez les souris diabétiques. ce qui pourrait contribuer à l’atténuation de la douleur neuropathique, et le CBD a diminué l’activation induite par l’halopéridol des cellules microgliales réactives. La suppression par le CBD de la production de TNF-α à partir de cellules microgliales in vitro a été médiée par A2A récepteurs de l’adénosine dans les cellules microgliales de souris EOC-20 (0,5–5 μm) ou cellules microgliales rétiniennes de rat (1 μM).

 

Effets du CBD dans les modèles de maladies auto-immunes

EAE et MS

Les mécanismes immunosuppresseurs et neuroprotecteurs du CBD en font un candidat thérapeutique idéal pour la SEP, une maladie auto-immune neurodégénérative du SNC qui touche ∼2,5 millions de personnes dans le monde. L’âge moyen d’apparition est d’environ 30 ans et les symptômes peuvent varier considérablement pour chaque patient en fonction de l’emplacement des lésions dans le SNC. Deux modèles fréquemment utilisés en laboratoire pour étudier la SP sont les modèles EAE et le virus de l’encéphalomyélite murine de Theiler (TMEV), et un nombre croissant d’études ont montré des résultats prometteurs avec le CBD en utilisant ces modèles (Tableau 5). En 2011, Kozela et al. ont démontré avec succès que le CBD (5 mg / kg i.p.) administré au début de la maladie atténuait la maladie clinique, l’activation microgliale et l’infiltration des lymphocytes T dans le SNC dans EAE, et que le CBD réduisait la prolifération des cellules T in vitro. Le CBD a montré des effets similaires dans le modèle TMEV, dans lequel Mecha et al. ont démontré que le CBD (5 mg / kg i.p.) administré pendant les 10 premiers jours suivant l’apparition de la maladie réduisait la maladie clinique et la neuroinflammation en diminuant l’activation microgliale et les signaux de trafic de cellules immunitaires dans le SNC. Utilisation de MOG35–55Les cellules T spécifiques isolées de souris EAE in vitro ont également été extrêmement vitales pour déterminer comment le CBD pourrait affecter les cellules T dans ces modèles et d’autres modèles de maladie. Comme indiqué ci-dessus, dans la section des lymphocytes T, traitement in vitro CBD de MOG35–55-des lymphocytes T spécifiques co-cultivés avec des APC avec une production d’IL-17A et d’IL-6 supprimée par le CBD, suggérant que le CBD a supprimé le développement de TH17 ; cependant, la production d’ARNm Il10 a été potentialisée avec un traitement au CBD, suggérant que le CBD pourrait avoir plusieurs mécanismes suppressifs. Traitement in vitro du MOG35–55-des lymphocytes T spécifiques avec CBD induits par un Treg avec un CD4CD25+Le phénotype LAG3CD69 a favorisé la régulation positive des gènes associés à l’anergie, tels que Lag3, Erg2 et Il10, et a modifié l’équilibre entre l’activation de STAT3 et STAT5.++ Dans une autre étude, le CBD administré au début de la maladie a augmenté le nombre de MDSC fonctionnels présents dans la cavité péritonéale, diminué la neuroinflammation et réduit l’IL-17A et l’IFN-γ dans le sérum. Lorsque les splénocytes de ces souris ont été restimulés ex vivo, les souris traitées au CBD présentaient une diminution significative des niveaux d’IL-17A et d’IFN-γ, et une augmentation des niveaux d’IL-10 dans les surnageants. Enfin, une étude récente utilisant un modèle EAE de transfert adoptif a montré une réduction de la neuroinflammation, de la démyélinisation et des dommages axonaux avec le traitement au CBD au début de la maladie. Transfert adoptif EAE est une variation du modèle EAE induite par le transfert de lymphocytes T encéphalitogènes chez des souris naïves, ce qui permet aux expériences réalisées avec ce modèle de se concentrer davantage sur les mécanismes de pathogenèse spécifiques aux lymphocytes T dans le modèle EAE. D’après l’accumulation de données, il est évident que plusieurs types de cellules immunitaires, pro-inflammatoires et anti-inflammatoires, dans le modèle EAE sont modulés par le CBD, mais dans l’ensemble, le CBD semble réguler à la baisse les voies pro-inflammatoires et réguler positivement les voies anti-inflammatoires dans le modèle EAE.

Tableau 5.

Effets du cannabidiol dans l’encéphalomyélite auto-immune expérimentale

Modèle Approcher Dosage/concentration Effets Référence
EAE en ABH In vivo In vivo : 0,5–25 mg/kg i.p. Aucun effet
EAE dans C57BL/6 In vivo et in vitro In vivo : 5 mg/kg p.i. in vitro : 1, 5 et 10 μM in vivo : ↓Gravité de la maladie, ↓Infiltration des lymphocytes T dans le SNC, ↓activation microgliale, ↓lésions axonales in vitro : ↓Prolifération des lymphocytes T 163a
TMEV dans SJL/J In vivo et in vitro In vivo : 5 mg/kg p.i. in vitro : 1 et 5 μM in vivo :↓gravité de la maladie, ↓infiltration de leucocytes dans le SNC, ↓activation microgliale, ↓CCL2 (MCP-1), ↓CCL5, ↓IL-1β ↓TNF-α in vitro : ↓production de VCAM-1 à partir de cellules endothéliales, ↓adhésion leucocytaire, ↓CCL2 (MCP-1) 164a
MOG35–55cellules T spécifiques de souris EAE In vitro In vitro : 0,1, 1 et 5 μM in vitro : ↓IL-17A, ↓IL-6, ↑IL-10 144a
MOG35–55cellules T spécifiques de souris EAE In vitro In vitro : 5 μM in vitro:↓IL-17A, ↓IL-6, ↑IL-10, ↑EGR2, ↑CD4CD25+Phénotype CD69LAG3, ↑STAT5/↓STAT3, ↓Activité des cellules B, ↑Nfatc1, ↑Casp4, ↑Cdkn1a, ↑Icos, ↑Fas++ 153a
EAE dans C57BL/6 In vivo In vivo : 5 mg/kg i.p. in vivo : ↓gravité de la maladie, ↓invasion leucocytaire, ↓démyélinisation, ↓TNF-α, ↓IFN-γ, ↓IL-17A
EAE dans C57BL/6 In vivo In vivo : 10 mg/kg i.p. in vivo : ↓gravité de la maladie, ↓ligand FAS, phosphorylation ERK, ↓Activité de la caspase-3, ↓Bax/↑Bcl-2, activation ↓p53-p21, ↓formation d’apocorps 166a
MOG35–55cellules T spécifiques de souris EAE In vitro In vitro : 5 μM in vitro : ↓IL-1β, ↓IL-3, ↓Xcl1 mRNA, ↓IL-12a, ↑ARNm Dusp6, ↑ARNm Btla, ARNm ↑Lag3, ARNm ↑Irf4, ARNm IL-10 143a,b
EAE dans C57BL/6 In vivo In vivo : 10 mg/kg i.p. in vivo : ↓gravité de la maladie, ↓infiltration leucocytaire, phosphorylation ↑PI3k/Akt/mTOR, phosphorylation ↑S6k, ↑expression BDNF, ↑PPAR-γ, ↓IFN-γ, ↓IL-17A, ↓Activité JNK, ↓p38 activité MAP kinase 167a
Transfert adoptif EAE dans C57BL/6 In vivo et in vitro In vivo : 5–50 mg/kg i.p in vitro : 1, 5 & 10 μM in vivo : ↓gravité de la maladie, ↓invasion leucocytaire, ↓démyélinisation, ↓lésion axonale, ↓activation microgliale, ↓CB2 expression du récepteur dans le SNC, ↓Expression du récepteur GPR55 dans le SNC in vitro: ↓Viabilité cellulaire, ↓IL-6, ↑apoptose, ↑ROS 165a
EAE dans C57BL/6 In vivo In vivo : 20 mg/kg i.p in vivo : ↓gravité de la maladie, ↓invasion leucocytaire, ↓IL-17A, ↓IFN-γ, ↓RORγT, ↓T-bet, ↑IL-10, ↑MDSC ex vivo: ↓IL-17A, ↓IFN-γ, ↑IL-10 137a
unDiscuté en revue.
bVoir pour une description complète des résultats des microréseaux.

SNC, système nerveux central; EAE, encéphalomyélite auto-immune expérimentale; ERK, kinase régulée par le signal extracellulaire; STAT, transducteur de signal et activateur de transcription; TMEV, virus de l’encéphalomyélite murine de Theiler.

En plus de ses effets immunomodulateurs, les propriétés neuroprotectrices du CBD dans le modèle EAE indiquent également son potentiel thérapeutique dans la SEP. Il a été démontré que le CBD diminue l’activation des protéines proapoptotiques, telles que la caspase-3 et le Bax, et pour contrer les effets de l’EAE sur la voie PI3K/Akt/mTOR, les kinases JNK et p38 MAP dans le SNC des souris EAE. Fait intéressant, l’étude de Giacoppo et al. a révélé que la voie PI3k / Akt / mTOR était régulée à la hausse dans les tissus neuronaux lorsque les souris EAE étaient traitées avec du CBD. Cependant, Kozela et al. observé une réduction de l’activation d’Akt in vitro dans MOG35–55-les lymphocytes T réactifs, ce qui pourrait suggérer un rôle différentiel pour les effets du CBD sur la voie PI3K/Akt/mTOR dans différents types de cellules.

Malgré le nombre croissant d’études impliquant les effets neuroprotecteurs et immunosuppresseurs du CBD, la majorité des études humaines impliquant les cannabinoïdes et la SEP se sont concentrées sur l’utilisation de mélanges THC:CBD, avec un accent particulier sur le Sativex. Les études cliniques qui ont été réalisées ont montré que le Sativex a des effets bénéfiques sur la spasticité, la mobilité, la fonction vésicale et la douleur chez les patients atteints de SEP, et est bien toléré22,25,28,31,168; cependant, peu d’attention a été accordée aux effets neuroprotecteurs et immunosuppresseurs des mélanges THC:CBD dans la SEP, et il est donc difficile de dire à ce stade si les résultats positifs observés avec le CBD dans les modèles animaux de SEP seront observés chez les patients atteints de SEP. Pour une revue plus complète des effets du Sativex dans la SEP, voir Zettl et al.

 

Autres états de maladies auto-immunes

Il a été démontré que le CBD atténue l’hépatite auto-immune expérimentale, myocardite auto-immune expérimentale, et le diabète auto-immun chez la souris. Il y a peu d’études faites avec le CBD uniquement dans les maladies auto-immunes humaines. Chez les patients humains, le CBD à 20 mg / kg n’a pas réduit la maladie de Crohn clinique. Cependant, le CBD est efficace pour atténuer l’inflammation intestinale dans d’autres modèles de maladie inflammatoire de l’intestin humain, il est donc possible que le CBD soit efficace à des doses plus élevées. En effet, le CBD comme Epidolex pour l’épilepsie chez les enfants est utilisé jusqu’à 20 mg / kg, mais des doses de CBD aussi élevées que 300 mg / kg ont été évaluées et n’ont pas montré d’effets indésirables significatifs.

 

Effets d’amélioration immunitaire du CBD

Une grande partie des données soutiennent le fait que le CBD est immunosuppresseur et anti-inflammatoire; cependant, il y a eu quelques rapports au fil des ans selon lesquels le CBD a produit certains effets immunostimulants (Tableau 6). Le potentiel du CBD et d’autres cannabinoïdes à produire des effets immunostimulants a été attribué à des différences dans les réponses hormétiques (c’est-à-dire biphasiques) en fonction de la concentration / dose de CBD, des conditions de culture cellulaire, y compris la présence sérique et / ou le pourcentage, du stimulant immunitaire et de l’ampleur de l’activation cellulaire en réponse au stimulant immunitaire. En effet, des études de notre laboratoire et d’autres ont montré que le CBD augmentait ou supprimait la production de cytokines (IL-2 et IFN-γ) en réponse à un degré relativement faible ou élevé de stimulation immunitaire, respectivement.  Le mécanisme de la réactivité différentielle implique probablement des altérations du calcium intracellulaire, car le CBD augmente le calcium intracellulaire dans les splénocytes de souris, indépendamment de l’augmentation du calcium intracellulaire produit par le stimulant immunitaire. De plus, la production différentielle de cytokines était corrélée avec l’expression nucléaire du facteur de transcription NFAT, qui est sensible au calcium. Fait intéressant, la capacité du CBD à augmenter le calcium intracellulaire explique probablement certains des autres effets d’amélioration, y compris la stimulation de la dégranulation des neutrophiles. chimiotactisme et activation des mastocytes/basophiles.

Tableau 6.

Renforcement immunitaire par le cannabidiol

Type/modèle de cellule In vivo Effet Référence
Sujets humains masculins X ↑Réponse anticorps
Neutrophiles de lapinun   ↑Dégranulation des neutrophiles 181b
Cochons d’Inde Hartley femelles X ↑sensibilisation cutanée
Splénocytes de souris B6C3F1 femelles   ↑Production d’IL-2
Cellules microgliales BV-2 de sourisc   ↑chimiotaxie 182b
Macrophages péritonéaux de souris suisses mâles   ↑Production d’IL-12
Macrophages péritonéaux de souris suisses mâles X ↑Production d’IL-12 (stimulée ex vivo)
Mastocytes RBL-2H3 de ratc   ↑activation des mastocytes/basophiles 183b
Splénocytes femelles de souris B6C3F1 et C57BL/6   ↑Production d’IL-2 et d’IFN-γ 179b
Souris femelles C57BL/6 X ↑Inflammation pulmonaire induite par le LPS 191b
Cellules microgliales BV-2 de sourisc, cellules macrophages RAW RAW 264.7 de sourisc, cellules microgliales HAPI de ratc, cellules microgliales mâles C57BL/6   ↑phagocytose
Splénocytes C57BL/6 femelles   ↑Production d’IL-2 154b
unSexe non déclaré.
bDiscuté en revue.
cLignée cellulaire.

En plus de ceux énumérés dans Tableau 6, il existe quelques critères d’évaluation bien étudiés pour lesquels le traitement au CBD a produit des effets opposés, dont l’un est l’apoptose. Comme décrit en détail ci-dessus, une partie du mécanisme par lequel le CBD produit une suppression immunitaire est l’induction de l’apoptose; Cependant, il existe quelques études dans lesquelles le CBD a inhibé l’apoptose induite par l’inflammation. Fait intéressant, les rapports de CBD sur le stress oxydatif sont différents d’une étude à l’autre, certains articles identifiant le CBD comme antioxydant.   et d’autres signalant que le CBD induit un stress oxydatif.  Les effets médiés par le CBD sur la production d’IL-10 ont également révélé des effets opposés lorsqu’ils ont été comparés à plusieurs études. 123    Les effets du CBD sur l’IL-10 pourraient être liés à la production de cellules régulatrices (c.-à-d. Tregs ou MDSC) ou à des changements dans les sous-populations de lymphocytes T.

Bien qu’il ne soit pas tout à fait clair pourquoi le CBD produit des effets opposés pour de nombreux points finaux, une partie essentielle de la compréhension des mécanismes du CBD implique l’étude des conséquences de tous les changements. Considérons deux exemples, dont le premier a été introduit dans la section sur les cytokines (IFN-γ). Nous savons que l’IFN-γ est une cible critique de la suppression par la CDB,  123     mais il y a certaines conditions dans lesquelles le CBD n’a eu aucun effet ou l’a amélioré. Peut-être que dans certaines conditions, l’amélioration induite par le CBD de l’IFN-γ augmenterait les gènes sensibles à l’IFN-γ qui atténuent la prolifération des lymphocytes T, comme suggéré par Kozela et al. Ainsi, bien que le CBD ait augmenté une cytokine « pro-inflammatoire », sa conséquence pourrait être une suppression immunitaire. Le deuxième exemple est l’IL-2, qui a été améliorée dans des conditions de stimulation des lymphocytes T de faible niveau.  Nous avons récemment montré que le CBD, en produisant de l’IL-2 dans certaines conditions, contribuait au milieu approprié pour stimuler l’induction de Treg, démontrant à nouveau que l’amélioration des cytokines apparemment pro-inflammatoires par le CBD entraînait toujours une suppression immunitaire.

 

Conclusions, défis et lacunes dans les connaissances

Compte tenu de toutes les études menées sur les réponses immunitaires et l’inflammation, les données démontrent de manière écrasante que le CBD est immunosuppresseur et anti-inflammatoire (Fig. 1). Les cibles critiques de suppression comprennent les cytokines telles que le TNF-α, l’IFN-γ, l’IL-6, l’IL-1β, l’IL-2, l’IL-17A et les chimiokines, telles que CCL-2. Le mécanisme global du CBD implique la suppression directe des cellules cibles, telles que les cellules T effectrices et les cellules microgliales, par la suppression des cascades de kinases et de divers facteurs de transcription. Un exemple de ceci est la suppression induite par le CBD de p38 phosphorylé, conduisant à une activité compromise AP-1 ou NF-κB. La suppression directe des cellules cibles comprend également l’induction d’IκB, ce qui pourrait contribuer à la diminution de l’activité NF-κB. L’implication de l’induction cellulaire régulatrice par le CBD est également une partie importante du mécanisme par lequel le CBD contrôle les réponses immunitaires, et il a été démontré que le CBD induit des Tregs et des MDSC. Enfin, l’apoptose induite par le CBD est probablement un mécanisme important dans de nombreuses cellules cibles.

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Résumé des mécanismes d’immunosuppression du CBD. Dans l’ensemble, la suppression du système immunitaire du CBD est médiée par l’inhibition directe de divers types de cellules (cellules microgliales, innées et T) et l’induction de l’apoptose et des cellules régulatrices (Tregs et MDSC). CBD, Cannabidiol; MDSC, cellules suppressives dérivées de myéloïdes; Treg, cellule T régulatrice.

On soutient souvent que les concentrations/doses auxquelles le CBD agit in vitro/in vivo sont élevées. Cependant, il convient de noter que le CBD est hautement lipophile et soumis à un métabolisme de premier passage après administration orale. En fait, nous avons montré que chez la souris, 6 h après le CBD oral à 75 mg / kg / jour pendant 3 jours, cela entraînait des taux plasmatiques de CBD de ∼40 ng / mL et n’étaient pas détectables à 24 heures. Il s’agit de ∼0,12 μM de CBD, qui se situe à l’extrémité inférieure des concentrations généralement utilisées in vitro pour évaluer les effets du CBD, comme détaillé dans cette revue. D’autre part, des données récentes obtenues dans un essai clinique humain qui a été utilisé pour soutenir l’indication du CBD comme Epidiolex dans les études sur l’épilepsie ont montré que les taux plasmatiques de CBD étaient aussi élevés que 400 ng / mL après une dose de 20 mg / kg / jour pendant 22 jours. Cette concentration est de ∼1,2 μM de CBD, qui est une concentration plus couramment utilisée in vitro à laquelle des effets de CBD sont observés. Ces deux études chez la souris et l’homme suggèrent que les doses et les concentrations de CBD utilisées dans de nombreuses études de cette revue sont appropriées. Il y a encore des limites à nos connaissances sur le dosage du CBD et les niveaux plasmatiques et comment ceux-ci se rapportent à la modulation immunitaire. Certaines de ces limites pourraient être clarifiées avec de nombreux essais cliniques prévus avec le CBD dans les années à venir. Spécifiquement liée aux effets immunitaires du CBD, il est prévu de mener une étude interventionnelle randomisée et ouverte évaluant le CBD et le THC sur l’activation des cellules immunitaires chez les patients atteints du VIH.+ Il est important de noter que cet essai évaluera l’augmentation de dose de doses relativement élevées de CBD par rapport au THC; l’augmentation de la dose de CBD passera de 45 à 225 mg / kg / jour sur une période de 5 semaines, puis maintiendra la dose la plus élevée pendant 7 semaines supplémentaires.

En plus de la nécessité de disposer de plus de données sur le dosage et la pharmacocinétique du CBD, ce résumé général des effets immunitaires et inflammatoires du CBD a révélé un certain nombre de lacunes dans les données qui devraient être comblées. Tout d’abord, l’identification du ou des récepteurs par lesquels le CBD agit dans le système immunitaire reste une question critique. Une partie importante de cette question est de savoir si l’inhibition de la FAAH induite par le CBD génère des métabolites anandamides qui se lient à divers récepteurs pour atténuer certains des effets immunosuppresseurs ou anti-inflammatoires du CBD. Couplé à l’observation que certains des effets du CBD peuvent être atténués avec des antagonistes PPAR-γ, il est possible que la production d’anandamide médiée par le CBD entraîne la production ultérieure de métabolites (encore non identifiés) qui activent les PPAR-γ. Une autre détermination critique nécessaire pour de nombreuses études sur les récepteurs est l’identification du ou des types de cellules sur lesquelles les récepteurs sont exprimés, qui médient les effets du CBD. Deuxièmement, bien que les cannabinoïdes combinés n’aient pas été un objectif majeur de cette revue, il sera essentiel de déterminer la contribution du CBD à la compromission de la fonction immunitaire dans le cannabis et / ou les produits pharmaceutiques combinés tels que le Sativex. Troisièmement, il existe encore plusieurs types de cellules pour lesquels il existe peu de données, notamment les cellules B et les cellules dendritiques. Même dans la riche littérature sur les cellules CBD-T, plusieurs cibles bien établies n’ont pas été étudiées de manière approfondie dans les cellules T. En fait, il existe peu de données examinant les effets du CBD sur divers sous-ensembles de cellules T. Quatrièmement, accroître notre compréhension des effets du CBD en réponse à une variété de stimuli immunitaires et de degrés de stimulation immunitaire aidera à interpréter les effets du CBD chez les humains et d’autres espèces consanguines qui sont naturellement exposées à une variété d’agents pathogènes. Ainsi, la dernière lacune de connaissances identifiée est la nécessité d’études accrues sur les effets du CBD dans les réponses immunitaires humaines et vétérinaires. Il s’agit notamment d’études bien contrôlées tenant compte des différences avec les voies d’administration, la dose et la pharmacocinétique.

 

Remerciements

Les auteurs reconnaissent ChemSpider pour la structure CBD. CSID:559095 (consulté le 11 octobre 2018 à 16h45). Les auteurs remercient également Mme Moyim Kim de l’Université d’État du Mississippi pour son aide avec les illustrations. Recherche soutenue par le Collège de médecine vétérinaire de l’Université d’État du Mississippi.

Abréviations utilisées

AP-1 Protéine activatrice-1
APC cellule présentatrice d’antigène
CDB Cannabidiol
CNS Système nerveux central
DNBS acide dinitrobenzène sulfonique
EAE encéphalomyélite auto-immune expérimentale
ERK kinase régulée par le signal extracellulaire
FAAH hydrolase d’amide d’acides gras
IFN-γ interféron-gamma
IL Interleukine
i.n. intranasale
iNOS oxyde nitrique synthase inductible
w... Intrapéritonéale
JNK c-jun N-terminal kinase
.MP2 lipopolysaccharide
MDSC cellules suppressives dérivées de myéloïdes
Mirna microARN
MOG glycoprotéine oligodendrocytaire de myéline
Le myéloperoxydase
MS sclérose en plaques
Le facteur nucléaire des lymphocytes T activés
NF-κB facteur nucléaire-κB
PHA phytohémagglutinine
PMA/IO Phorbol 12-Myristate 13-acétate/ionomycine
PPAR-γ récepteur gamma activé par les proliférateurs de peroxysomes
ROS Espèces réactives de l’oxygène
sRBC globules rouges de mouton
STAT Transducteur de signal et activateur de transcription
THC Δ-tétrahydrocannabinol
TMEV Virus de l’encéphalomyélite murine de Theiler
Le Acide 2,4,6-trinitrobenzène sulfonique
TNF-α facteur de nécrose tumorale-alpha
Treg lymphocytes T régulateurs
TRPV1 potentiel de récepteur transitoire vanilloïde 1
VCAM-1 molécule d’adhésion cellulaire vasculaire-1

 

Déclaration de divulgation de l’auteur

Il n’existe pas d’intérêts financiers concurrents.

 

Renseignements sur le financement

Financement fourni par le Mississippi State University College of Veterinary Medicine.

Citez cet article comme suit : 

Nichols JM et Kaplan BLF (2020) Réponses immunitaires régulées par le cannabidiol, Cannabis and Cannabinoid Research 5: 1, 12-31, DOI: 10.1089 / can.2018.0073.

Détails sur l'étude :
Réponses immunitaires régulées par le cannabidiol - PMC (nih.gov)

 

Références

1. Mechoulam R, Hanus L. Cannabidiol: un aperçu de certains aspects chimiques et pharmacologiques. Partie I: aspects chimiques. Chem Phys Lipides. 2002; 121:35–43 [PubMed] []
2. Mechoulam R, Shvo Y. Hashish. Je. La structure du cannabidiol. Tétraèdre. 1963; 19:2073–2078 [PubMed] []
3. Hanus LO, Tchilibon S, Ponde DE, et al.. Dérivés énantiomériques du cannabidiol : synthèse et liaison aux récepteurs cannabinoïdes. Org Biomol Chem. 2005; 3:1116–1123 [PubMed] []
4. Gaoni Y, Mechoulam R. Isolation, structure et suntheis partiel d’un constituant actif du haschisch. J Am Chem Soc. 1964; 86:1646–1647 []
5. Institut de médecine; Joy JE, Watson SJ Jr., Benson JA. Marijuana et médecine: évaluation de la base scientifique. National Academies Press: Washington, DC, 1999 []
6. Tanasescu R, Rog D, Constantinescu CS. Une histoire de cas de découverte de médicament de « delta-9-tétrahydrocannabinol, cannabidiol. » Expert Opin Drug Discov. 2011; 6:437–452 [PubMed] []
7. Guimaraes FS, Chiaretti TM, Graeff FG et coll. Effet anti-anxiété du cannabidiol dans le labyrinthe plus-élevé . Psychopharmacologie (Berl). 1990; 100:558–559 [PubMed] []
8. Zuardi AW, Cosme RA, Graeff FG et coll.. Effets de l’ipsapirone et du cannabidiol sur l’anxiété expérimentale humaine. J Psychopharmacol. 1993; 7:82–88 [PubMed] []
9. Moreira FA, Aguiar DC, Guimaraes FS. Effet anxiolytique du cannabidiol dans le test de conflit Vogel chez le rat. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatrie. 2006; 30:1466–1471 [PubMed] []
10. Campos AC, Guimaraes FS. Implication des récepteurs 5HT1A dans les effets anxiolytiques du cannabidiol injecté dans le gris périaqueducal dorsolatéral de rats. Psychopharmacologie (Berl). 2008; 199:223–230 [PubMed] []
11. Crippa JA, Derenusson GN, Ferrari TB et coll.. Base neurale des effets anxiolytiques du cannabidiol (CBD) dans le trouble d’anxiété sociale généralisée: un rapport préliminaire. J Psychopharmacol. 2011; 25:121–130 [PubMed] []
12. Bergamaschi MM, Queiroz RH, Chagas MH, et al.. Le cannabidiol réduit l’anxiété induite par la prise de parole en public simulée chez les patients souffrant de phobie sociale naïfs de traitement. Neuropsychopharmacologie. 2011; 36:1219–1226 [Article gratuit PMC] [PubMed] []
13. Almeida V, Levin R, Peres FF et al.. Le cannabidiol présente une propriété anxiolytique mais non antipsychotique évaluée dans le test d’interaction sociale. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatrie. 2013; 41:30–35 [PubMed] []
14. Fogaca MV, Campos AC, Coelho LD et coll. Les effets anxiolytiques du cannabidiol chez les souris souffrant de stress chronique sont médiés par le système endocannabinoïde: rôle de la neurogenèse et du remodelage dendritique. Neuropharmacologie. 2018; 135:22–33 [PubMed] []
15. De Gregorio D, McLaughlin RJ, Posa L, et al.. Le cannabidiol module la transmission sérotoninergique et inverse à la fois l’allodynie et le comportement anxieux dans un modèle de douleur neuropathique. Douleur. 2019; 160:136–150 [Article gratuit PMC] [PubMed] []
16. Linares IM, Zuardi AW, Pereira LC et coll. Le cannabidiol présente une courbe dose-réponse en forme de U inversé dans un test de prise de parole en public simulé. Braz J Psychiatrie. 2019; 41:9–14 [Article gratuit PMC] [PubMed] []
17. Britch SC, Wiley JL, Yu Z et coll.. Interactions cannabidiol-delta(9)-tétrahydrocannabinol sur la douleur aiguë et l’activité locomotrice. Drogue alcoolique dépendant. 2017; 175:187–197 [Article gratuit PMC] [PubMed] []
18. Bornheim LM, Kim KY, Li J, et al.. Effet du prétraitement au cannabidiol sur la cinétique des métabolites du tétrahydrocannabinol dans le cerveau de la souris. Médicament Metab dispose. 1995; 23:825–831 [PubMed] []
19. Hlozek T, Uttl L, Kaderabek L, et al.. Profil pharmacocinétique et comportemental de la combinaison THC, CBD et THC + CBD après administration pulmonaire, orale et sous-cutanée chez le rat et confirmation de la conversion in vivo du CBD en THC. Eur Neuropsychopharmacol. 2017; 27:1223–1237 [PubMed] []
20. Nadulski T, Pragst F, Weinberg G, et coll.. Étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo sur les effets du cannabidiol (CBD) sur la pharmacocinétique du delta9-tétrahydrocannabinol (THC) après application orale de THC versus extrait de cannabis standardisé. Ther Drug Monit. 2005; 27:799–810 [PubMed] []
21. Blake DR, Robson P, Ho M, et coll.. Évaluation préliminaire de l’efficacité, de la tolérabilité et de l’innocuité d’un médicament à base de cannabis (Sativex) dans le traitement de la douleur causée par la polyarthrite rhumatoïde. Rhumatologie (Oxford). 2006; 45:50–52 [PubMed] []
22. Collin C, Davies P, Mutiboko IK et coll. Essai contrôlé randomisé de médicaments à base de cannabis dans la spasticité causée par la sclérose en plaques. Eur J Neurol. 2007; 14:290–296 [PubMed] []
23. Russo M, Naro A, Leo A, et coll. Évaluation du sativex(R) dans la gestion de la douleur neuropathique: une évaluation clinique et neurophysiologique dans la sclérose en plaques. Douleur Med. 2016; 17:1145–1154 [PubMed] []
24. Nurmikko TJ, Serpell MG, Hoggart B et coll. Sativex traite avec succès la douleur neuropathique caractérisée par l’allodynie : un essai clinique randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo. Douleur. 2007; 133:210–220 [PubMed] []
25. Rog DJ, Nurmikko TJ, Young CA. Oromucosal delta9-tétrahydrocannabinol / cannabidiol pour la douleur neuropathique associée à la sclérose en plaques: un essai d’extension non contrôlé, ouvert, 2 ans. Clin Ther. 2007; 29:2068–2079 [PubMed] []
26. Selvarajah D, Gandhi R, Emery CJ, et al.. Randomized placebo-controlled double-blind clinical trial of cannabis-based medicinal product (Sativex) in painful diabetic neuropathy: depression is a major confounding factor. Diabetes Care. 2010;33:128–130 [PMC free article] [PubMed] []
27. Collin C, Ehler E, Waberzinek G, et al.. A double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel-group study of Sativex, in subjects with symptoms of spasticity due to multiple sclerosis. Neurol Res. 2010;32:451–459 [PubMed] []
28. Kavia RB, De Ridder D, Constantinescu CS, et al.. Randomized controlled trial of Sativex to treat detrusor overactivity in multiple sclerosis. Mult Scler. 2010;16:1349–1359 [PubMed] []
29. Novotna A, Mares J, Ratcliffe S, et al.. A randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, enriched-design study of nabiximols* (Sativex((R))), as add-on therapy, in subjects with refractory spasticity caused by multiple sclerosis. Eur J Neurol. 2011;18:1122–1131 [PubMed] []
30. Schoedel KA, Chen N, Hilliard A, et al.. A randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study to evaluate the subjective abuse potential and cognitive effects of nabiximols oromucosal spray in subjects with a history of recreational cannabis use. Hum Psychopharmacol. 2011;26:224–236 [PubMed] []
31. Notcutt W, Langford R, Davies P, et al.. A placebo-controlled, parallel-group, randomized withdrawal study of subjects with symptoms of spasticity due to multiple sclerosis who are receiving long-term Sativex(R) (nabiximols). Mult Scler. 2012;18:219–228 [PubMed] []
32. Johnson JR, Lossignol D, Burnell-Nugent M, et al.. An open-label extension study to investigate the long-term safety and tolerability of THC/CBD oromucosal spray and oromucosal THC spray in patients with terminal cancer-related pain refractory to strong opioid analgesics. J Pain Symptom Manage. 2013;46:207–218 [PubMed] []
33. Langford RM, Mares J, Novotna A, et al.. A double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel-group study of THC/CBD oromucosal spray in combination with the existing treatment regimen, in the relief of central neuropathic pain in patients with multiple sclerosis. J Neurol. 2013;260:984–997 [PubMed] []
34. Lynch ME, Cesar-Rittenberg P, Hohmann AG. A double-blind, placebo-controlled, crossover pilot trial with extension using an oral mucosal cannabinoid extract for treatment of chemotherapy-induced neuropathic pain. J Pain Symptom Manage. 2014;47:166–173 [PubMed] []
35. Flachenecker P, Henze T, Zettl UK. Nabiximols (THC/CBD oromucosal spray, Sativex(R)) in clinical practice—results of a multicenter, non-interventional study (MOVE 2) in patients with multiple sclerosis spasticity. Eur Neurol. 2014;71:271–279 [PubMed] []
36. Marinelli L, Balestrino M, Mori L, et al.. A randomised controlled cross-over double-blind pilot study protocol on THC:CBD oromucosal spray efficacy as an add-on therapy for post-stroke spasticity. BMJ Open. 2017;7:e016843 [PMC free article] [PubMed] []
37. Riva N, Mora G, Soraru G, et al.. Safety and efficacy of nabiximols on spasticity symptoms in patients with motor neuron disease (CANALS): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Neurol. 2019;18:155–164 [PubMed] []
38. Porter BE, Jacobson C. Report of a parent survey of cannabidiol-enriched cannabis use in pediatric treatment-resistant epilepsy. Epilepsy Behav. 2013;29:574–577 [PMC free article] [PubMed] []
39. Hussain SA, Zhou R, Jacobson C, et al.. Perceived efficacy of cannabidiol-enriched cannabis extracts for treatment of pediatric epilepsy: a potential role for infantile spasms and Lennox-Gastaut syndrome. Epilepsy Behav. 2015;47:138–141 [PubMed] []
40. Devinsky O, Marsh E, Friedman D, et al.. Cannabidiol in patients with treatment-resistant epilepsy: an open-label interventional trial. Lancet Neurol. 2016;15:270–278 [PubMed] []
41. Sands TT, Rahdari S, Oldham MS, et al.. Long-term safety, tolerability, and efficacy of cannabidiol in children with refractory epilepsy: results from an expanded access program in the US. CNS Drugs. 2019;33:47–60 [PubMed] []
42. Thiele EA, Marsh ED, French JA, et al.. Cannabidiol in patients with seizures associated with Lennox-Gastaut syndrome (GWPCARE4): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2018;391:1085–1096 [PubMed] []
43. Hess EJ, Moody KA, Geffrey AL, et al.. Cannabidiol as a new treatment for drug-resistant epilepsy in tuberous sclerosis complex. Epilepsia. 2016;57:1617–1624 [PubMed] []
44. Serra I, Scheldeman C, Bazelot M, et al.. Cannabidiol modulates phosphorylated rpS6 signalling in a zebrafish model of Tuberous Sclerosis Complex. Behav Brain Res. 2019;363:135–144 [PubMed] []
45. McGuire P, Robson P, Cubala WJ, et al.. Cannabidiol (CBD) as an adjunctive therapy in schizophrenia: a multicenter randomized controlled trial. Am J Psychiatry. 2018;175:225–231 [PubMed] []
46. Reithmeier D, Tang-Wai R, Seifert B, et al.. The protocol for the Cannabidiol in children with refractory epileptic encephalopathy (CARE-E) study: a phase 1 dosage escalation study. BMC Pediatr. 2018;18:221. [PMC free article] [PubMed] []
47. Corroon J, Kight R. Regulatory status of cannabidiol in the United States: a perspective. Cannabis Cannabinoid Res. 2018;3:190–194 [PMC free article] [PubMed] []
48. National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine; Health and Medicine Division; Board on Population Health and Public Health Practice; Committee on the Health Effects of Marijuana: An Evidence Review and Research Agenda. The health effects of cannabis and cannabinoids: the current state of evidence and recommendataions for research. National Academies Press, Washington, DC, 2017 []
49. Substance Abuse and Mental Health Services Administration. Key substance use and mental health indicators in the United States: results from the 2016 National Survey on Drug Use and Health (HHS Publication No. SMA 17–5044, NSDUH Series H-52). 2017. Available at: https://www.samhsa.gov/data/data-we-collect/nsduh-national-survey-drug-use-and-health (accessed August25, 2019)
50. Hoffenberg EJ, McWilliams S, Mikulich-Gilbertson S, et al.. Cannabis oil use by adolescents and young adults with inflammatory bowel disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2019;68:348–352 [PubMed] []
51. Armour M, Sinclair J, Chalmers KJ, et al.. Self-management strategies amongst Australian women with endometriosis: a national online survey. BMC Complement Altern Med. 2019;19:17. [PMC free article] [PubMed] []
52. Sekar K, Pack A. Epidiolex as adjunct therapy for treatment of refractory epilepsy: a comprehensive review with a focus on adverse effects. F1000Res. 2019;8:F1000 [PMC free article] [PubMed] []
53. Matsuda LA, Lolait SJ, Brownstein MJ, et al.. Structure of a cannabinoid receptor and functional expression of the cloned cDNA. Nature. 1990;346:561–564 [PubMed] []
54. Munro S, Thomas KL, Abu-Shaar M. Molecular characterization of a peripheral receptor for cannabinoids. Nature. 1993;365:61–65 [PubMed] []
55. Kaplan BL, Springs AE, Kaminski NE. The profile of immune modulation by cannabidiol (CBD) involves deregulation of nuclear factor of activated T cells (NFAT). Biochem Pharmacol. 2008;76:726–737 [PMC free article] [PubMed] []
56. Thapa D, Cairns EA, Szczesniak AM, et al.. The cannabinoids delta(8)THC, CBD, and HU-308 act via distinct receptors to reduce corneal pain and inflammation. Cannabis Cannabinoid Res. 2018;3:11–20 [PMC free article] [PubMed] []
57. Khuja I, Yekhtin Z, Or R, et al.. Cannabinoids reduce inflammation but inhibit lymphocyte recovery in murine models of bone marrow transplantation. Int J Mol Sci. 2019;20:E668. [PMC free article] [PubMed] []
58. de Filippis D, Iuvone T, d'amico A, et al.. Effect of cannabidiol on sepsis-induced motility disturbances in mice: involvement of CB receptors and fatty acid amide hydrolase. Neurogastroenterol Motil. 2008;20:919–927 [PubMed] []
59. Pazos MR, Mohammed N, Lafuente H, et al.. Mechanisms of cannabidiol neuroprotection in hypoxic-ischemic newborn pigs: role of 5HT(1A) and CB2 receptors. Neuropharmacology. 2013;71:282–291 [PubMed] []
60. Vuolo F, Abreu SC, Michels M, et al.. Cannabidiol reduces airway inflammation and fibrosis in experimental allergic asthma. Eur J Pharmacol. 2019;843:251–259 [PubMed] []
61. Laprairie RB, Bagher AM, Kelly ME, et al.. Cannabidiol is a negative allosteric modulator of the cannabinoid CB1 receptor. Br J Pharmacol. 2015;172:4790–4805 [PMC free article] [PubMed] []
62. Tham M, Yilmaz O, Alaverdashvili M, et al.. Allosteric and orthosteric pharmacology of cannabidiol and cannabidiol-dimethylheptyl at the type 1 and type 2 cannabinoid receptors. Br J Pharmacol. 2019;176:1455–1469 [PMC free article] [PubMed] []
63. Navarro G, Reyes-Resina I, Rivas-Santisteban R, et al.. Cannabidiol skews biased agonism at cannabinoid CB1 and CB2 receptors with smaller effect in CB1-CB2 heteroreceptor complexes. Biochem Pharmacol. 2018;157:148–158 [PubMed] []
64. Martinez-Pinilla E, Varani K, Reyes-Resina I, et al.. Binding and signaling studies disclose a potential allosteric site for cannabidiol in cannabinoid CB2 receptors. Front Pharmacol. 2017;8:744. [PMC free article] [PubMed] []
65. Bisogno T, Hanus L, De Petrocellis L, et al.. Molecular targets for cannabidiol and its synthetic analogues: effect on vanilloid VR1 receptors and on the cellular uptake and enzymatic hydrolysis of anandamide. Br J Pharmacol. 2001;134:845–852 [PMC free article] [PubMed] []
66. De Petrocellis L, Ligresti A, Moriello AS, et al.. Effects of cannabinoids and cannabinoid-enriched Cannabis extracts on TRP channels and endocannabinoid metabolic enzymes. Br J Pharmacol. 2011;163:1479–1494 [PMC free article] [PubMed] []
67. Elmes MW, Kaczocha M, Berger WT, et al.. Fatty acid-binding proteins (FABPs) are intracellular carriers for Delta9-tetrahydrocannabinol (THC) and cannabidiol (CBD). J Biol Chem. 2015;290:8711–8721 [PMC free article] [PubMed] []
68. Devane WA, Hanus L, Breuer A, et al.. Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor. Science. 1992;258:1946–1949 [PubMed] []
69. Facci L, Dal Toso R, Romanello S, et al.. Mast cells express a peripheral cannabinoid receptor with differential sensitivity to anandamide and palmitoylethanolamide. Proc Natl Acad Sci U S A. 1995;92:3376–3380 [PMC free article] [PubMed] []
70. Alhouayek M, Muccioli GG. COX-2-derived endocannabinoid metabolites as novel inflammatory mediators. Trends Pharmacol Sci. 2014;35:284–292 [PubMed] []
71. Zelasko S, Arnold WR, Das A. Endocannabinoid metabolism by cytochrome P450 monooxygenases. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2015;116–117:112–123 [PubMed] []
72. Alhamoruni A, Lee AC, Wright KL, et al.. Pharmacological effects of cannabinoids on the Caco-2 cell culture model of intestinal permeability. J Pharmacol Exp Ther. 2010;335:92–102 [PubMed] []
73. Alhamoruni A, Wright KL, Larvin M, et al.. Cannabinoids mediate opposing effects on inflammation-induced intestinal permeability. Br J Pharmacol. 2012;165:2598–2610 [PMC free article] [PubMed] []
74. Stanley CP, Hind WH, Tufarelli C, et al.. Cannabidiol causes endothelium-dependent vasorelaxation of human mesenteric arteries via CB1 activation. Cardiovasc Res. 2015;107:568–578 [PMC free article] [PubMed] []
75. Campos AC, Ortega Z, Palazuelos J, et al.. The anxiolytic effect of cannabidiol on chronically stressed mice depends on hippocampal neurogenesis: involvement of the endocannabinoid system. Int J Neuropsychopharmacol. 2013;16:1407–1419 [PubMed] []
76. Sartim AG, Guimaraes FS, Joca SR. Antidepressant-like effect of cannabidiol injection into the ventral medial prefrontal cortex-Possible involvement of 5-HT1A and CB1 receptors. Behav Brain Res. 2016;303:218–227 [PubMed] []
77. Hwang YS, Kim YJ, Kim MO, et al.. Cannabidiol upregulates melanogenesis through CB1 dependent pathway by activating p38 MAPK and p42/44 MAPK. Chem Biol Interact. 2017;273:107–114 [PubMed] []
78. Capasso R, Borrelli F, Aviello G, et al.. Cannabidiol, extracted from Cannabis sativa, selectively inhibits inflammatory hypermotility in mice. Br J Pharmacol. 2008;154:1001–1008 [PMC free article] [PubMed] []
79. Libro R, Scionti D, Diomede F, et al.. Cannabidiol modulates the immunophenotype and inhibits the activation of the inflammasome in human gingival mesenchymal stem cells. Front Physiol. 2016;7:559. [PMC free article] [PubMed] []
80. McKallip RJ, Jia W, Schlomer J, et al.. Cannabidiol-induced apoptosis in human leukemia cells: a novel role of cannabidiol in the regulation of p22phox and Nox4 expression. Mol Pharmacol. 2006;70:897–908 [PubMed] []
81. Toth CC, Jedrzejewski NM, Ellis CL, et al.. Cannabinoid-mediated modulation of neuropathic pain and microglial accumulation in a model of murine type I diabetic peripheral neuropathic pain. Mol Pain. 2010;6:16. [PMC free article] [PubMed] []
82. Couch DG, Tasker C, Theophilidou E, et al.. Cannabidiol and palmitoylethanolamide are anti-inflammatory in the acutely inflamed human colon. Clin Sci (Lond). 2017;131:2611–2626 [PubMed] []
83. Philpott HT, O'Brien M, McDougall JJ. Attenuation of early phase inflammation by cannabidiol prevents pain and nerve damage in rat osteoarthritis. Pain. 2017;158:2442–2451 [PMC free article] [PubMed] []
84. Petrosino S, Verde R, Vaia M, et al.. Anti-inflammatory properties of cannabidiol, a nonpsychotropic cannabinoid, in experimental allergic contact dermatitis. J Pharmacol Exp Ther. 2018;365:652–663 [PubMed] []
85. Iannotti FA, Hill CL, Leo A, et al.. Nonpsychotropic plant cannabinoids, cannabidivarin (CBDV) and cannabidiol (CBD), activate and desensitize transient receptor potential vanilloid 1 (TRPV1) channels in vitro: potential for the treatment of neuronal hyperexcitability. ACS Chem Neurosci. 2014;5:1131–1141 [PubMed] []
86. Hegde VL, Nagarkatti PS, Nagarkatti M. Role of myeloid-derived suppressor cells in amelioration of experimental autoimmune hepatitis following activation of TRPV1 receptors by cannabidiol. PLoS One. 2011;6:e18281. [PMC free article] [PubMed] []
87. Costa B, Giagnoni G, Franke C, et al.. Vanilloid TRPV1 receptor mediates the antihyperalgesic effect of the nonpsychoactive cannabinoid, cannabidiol, in a rat model of acute inflammation. Br J Pharmacol. 2004;143:247–250 [PMC free article] [PubMed] []
88. Costa B, Trovato AE, Comelli F, et al.. The non-psychoactive cannabis constituent cannabidiol is an orally effective therapeutic agent in rat chronic inflammatory and neuropathic pain. Eur J Pharmacol. 2007;556:75–83 [PubMed] []
89. Carrier EJ, Auchampach JA, Hillard CJ. Inhibition of an equilibrative nucleoside transporter by cannabidiol: a mechanism of cannabinoid immunosuppression. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006;103:7895–7900 [PMC free article] [PubMed] []
90. Castillo A, Tolon MR, Fernandez-Ruiz J, et al.. The neuroprotective effect of cannabidiol in an in vitro model of newborn hypoxic-ischemic brain damage in mice is mediated by CB(2) and adenosine receptors. Neurobiol Dis. 2010;37:434–440 [PubMed] []
91. Liou GI, Auchampach JA, Hillard CJ, et al.. Mediation of cannabidiol anti-inflammation in the retina by equilibrative nucleoside transporter and A2A adenosine receptor. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2008;49:5526–5531 [PMC free article] [PubMed] []
92. Esposito G, Scuderi C, Valenza M, et al.. Cannabidiol reduces Abeta-induced neuroinflammation and promotes hippocampal neurogenesis through PPARgamma involvement. PLoS One. 2011;6:e28668. [PMC free article] [PubMed] []
93. Ramer R, Heinemann K, Merkord J, et al.. COX-2 and PPAR-gamma confer cannabidiol-induced apoptosis of human lung cancer cells. Mol Cancer Ther. 2013;12:69–82 [PubMed] []
94. Scuderi C, Steardo L, Esposito G. Cannabidiol promotes amyloid precursor protein ubiquitination and reduction of beta amyloid expression in SHSY5YAPP+ cells through PPARgamma involvement. Phytother Res. 2014;28:1007–1013 [PubMed] []
95. Borrelli F, Aviello G, Romano B, et al.. Cannabidiol, a safe and non-psychotropic ingredient of the marijuana plant Cannabis sativa, is protective in a murine model of colitis. J Mol Med (Berl). 2009;87:1111–1121 [PubMed] []
96. De Filippis D, Esposito G, Cirillo C, et al.. Cannabidiol reduces intestinal inflammation through the control of neuroimmune axis. PLoS One. 2011;6:e28159. [PMC free article] [PubMed] []
97. Sonego AB, Prado DS, Vale GT, et al.. Cannabidiol prevents haloperidol-induced vacuos chewing movements and inflammatory changes in mice via PPARgamma receptors. Brain Behav Immun. 2018;74:241–251 [PubMed] []
98. Hind WH, England TJ, O'Sullivan SE. Cannabidiol protects an in vitro model of the blood-brain barrier from oxygen-glucose deprivation via PPARgamma and 5-HT1A receptors. Br J Pharmacol. 2016;173:815–825 [PMC free article] [PubMed] []
99. Russo EB, Burnett A, Hall B, et al.. Agonistic properties of cannabidiol at 5-HT1a receptors. Neurochem Res. 2005;30:1037–1043 [PubMed] []
100. Abdouh M, Storring JM, Riad M, et al.. Transcriptional mechanisms for induction of 5-HT1A receptor mRNA and protein in activated B and T lymphocytes. J Biol Chem. 2001;276:4382–4388 [PubMed] []
101. Fajardo O, Galeno J, Urbina M, et al.. Serotonin, serotonin 5-HT(1A) receptors and dopamine in blood peripheral lymphocytes of major depression patients. Int Immunopharmacol. 2003;3:1345–1352 [PubMed] []
102. Xu J, Zhang G, Cheng Y, et al.. Hypomethylation of the HTR1A promoter region and high expression of HTR1A in the peripheral blood lymphocytes of patients with systemic lupus erythematosus. Lupus. 2011;20:678–689 [PubMed] []
103. Hernandez-Torres G, Enriquez-Palacios E, Mecha M, et al.. Development of a fluorescent bodipy probe for visualization of the serotonin 5-HT1A receptor in native cells of the immune system. Bioconjug Chem. 2018;29:2021–2027 [PubMed] []
104. Qin N, Neeper MP, Liu Y, et al.. TRPV2 is activated by cannabidiol and mediates CGRP release in cultured rat dorsal root ganglion neurons. J Neurosci. 2008;28:6231–6238 [PMC free article] [PubMed] []
105. Hassan S, Eldeeb K, Millns PJ, et al.. Cannabidiol enhances microglial phagocytosis via transient receptor potential (TRP) channel activation. Br J Pharmacol. 2014;171:2426–2439 [PMC free article] [PubMed] []
106. De Petrocellis L, Orlando P, Moriello AS, et al.. Cannabinoid actions at TRPV channels: effects on TRPV3 and TRPV4 and their potential relevance to gastrointestinal inflammation. Acta Physiol (Oxf). 2012;204:255–266 [PubMed] []
107. De Petrocellis L, Vellani V, Schiano-Moriello A, et al.. Plant-derived cannabinoids modulate the activity of transient receptor potential channels of ankyrin type-1 and melastatin type-8. J Pharmacol Exp Ther. 2008;325:1007–1015 [PubMed] []
108. Kathmann M, Flau K, Redmer A, et al.. Cannabidiol is an allosteric modulator at mu- and delta-opioid receptors. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2006;372:354–361 [PubMed] []
109. Ryberg E, Larsson N, Sjogren S, et al.. The orphan receptor GPR55 is a novel cannabinoid receptor. Br J Pharmacol. 2007;152:1092–1101 [PMC free article] [PubMed] []
110. Chiurchiu V, Lanuti M, De Bardi M, et al.. The differential characterization of GPR55 receptor in human peripheral blood reveals a distinctive expression in monocytes and NK cells and a proinflammatory role in these innate cells. Int Immunol. 2015;27:153–160 [PubMed] []
111. Watzl B, Scuderi P, Watson RR. Marijuana components stimulate human peripheral blood mononuclear cell secretion of interferon-gamma and suppress interleukin-1 alpha in vitro. Int J Immunopharmacol. 1991;13:1091–1097 [PubMed] []
112. Watzl B, Scuderi P, Watson RR. Influence of marijuana components (THC and CBD) on human mononuclear cell cytokine secretion in vitro. Adv Exp Med Biol. 1991;288:63–70 [PubMed] []
113. Gallily R, Even-Chena T, Katzavian G, et al.. Gamma-irradiation enhances apoptosis induced by cannabidiol, a non-psychotropic cannabinoid, in cultured HL-60 myeloblastic leukemia cells. Leuk Lymphoma. 2003;44:1767–1773 [PubMed] []
114. Wu HY, Chang AC, Wang CC, et al.. Cannabidiol induced a contrasting pro-apoptotic effect between freshly isolated and precultured human monocytes. Toxicol Appl Pharmacol. 2010;246:141–147 [PubMed] []
115. Wu HY, Huang CH, Lin YH, et al.. Cannabidiol induced apoptosis in human monocytes through mitochondrial permeability transition pore-mediated ROS production. Free Radic Biol Med. 2018;124:311–318 [PubMed] []
116. Coffey RG, Yamamoto Y, Snella E, et al.. Tetrahydrocannabinol inhibition of macrophage nitric oxide production. Biochem Pharmacol. 1996;52:743–751 [PubMed] []
117. Esposito G, Scuderi C, Savani C, et al.. Cannabidiol in vivo blunts beta-amyloid induced neuroinflammation by suppressing IL-1beta and iNOS expression. Br J Pharmacol. 2007;151:1272–1279 [PMC free article] [PubMed] []
118. Mukhopadhyay P, Rajesh M, Horvath B, et al.. Cannabidiol protects against hepatic ischemia/reperfusion injury by attenuating inflammatory signaling and response, oxidative/nitrative stress, and cell death. Free Radic Biol Med. 2011;50:1368–1381 [PMC free article] [PubMed] []
119. Rajesh M, Mukhopadhyay P, Batkai S, et al.. Cannabidiol attenuates high glucose-induced endothelial cell inflammatory response and barrier disruption. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2007;293:H610–619 [PMC free article] [PubMed] []
120. Rajesh M, Mukhopadhyay P, Batkai S, et al.. Cannabidiol attenuates cardiac dysfunction, oxidative stress, fibrosis, and inflammatory and cell death signaling pathways in diabetic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2010;56:2115–2125 [PMC free article] [PubMed] []
121. Ruiz-Valdepenas L, Martinez-Orgado JA, Benito C, et al.. Cannabidiol reduces lipopolysaccharide-induced vascular changes and inflammation in the mouse brain: an intravital microscopy study. J Neuroinflammation. 2011;8:5. [PMC free article] [PubMed] []
122. Kleinert H, Pautz A, Linker K, et al.. Regulation of the expression of inducible nitric oxide synthase. Eur J Pharmacol. 2004;500:255–266 [PubMed] []
123. Weiss L, Zeira M, Reich S, et al.. Cannabidiol lowers incidence of diabetes in non-obese diabetic mice. Autoimmunity. 2006;39:143–151 [PubMed] []
124. Weiss L, Zeira M, Reich S, et al.. Cannabidiol arrests onset of autoimmune diabetes in NOD mice. Neuropharmacology. 2008;54:244–249 [PMC free article] [PubMed] []
125. Ribeiro A, Ferraz-de-Paula V, Pinheiro ML, et al.. Cannabidiol, a non-psychotropic plant-derived cannabinoid, decreases inflammation in a murine model of acute lung injury: role for the adenosine A(2A) receptor. Eur J Pharmacol. 2012;678:78–85 [PubMed] []
126. Lee WS, Erdelyi K, Matyas C, et al.. Cannabidiol limits T cell-mediated chronic autoimmune myocarditis: implications to autoimmune disorders and organ transplantation. Mol Med. 2016;22:136–146 [PMC free article] [PubMed] []
127. Vuolo F, Petronilho F, Sonai B, et al.. Evaluation of serum cytokines levels and the role of cannabidiol treatment in animal model of asthma. Mediators Inflamm. 2015;2015:538670. [PMC free article] [PubMed] []
128. Li K, Feng JY, Li YY, et al.. Anti-inflammatory role of cannabidiol and O-1602 in cerulein-induced acute pancreatitis in mice. Pancreas. 2013;42:123–129 [PubMed] []
129. Hayakawa K, Mishima K, Nozako M, et al.. Delayed treatment with cannabidiol has a cerebroprotective action via a cannabinoid receptor-independent myeloperoxidase-inhibiting mechanism. J Neurochem. 2007;102:1488–1496 [PubMed] []
130. Jamontt JM, Molleman A, Pertwee RG, et al.. The effects of Delta-tetrahydrocannabinol and cannabidiol alone and in combination on damage, inflammation and in vitro motility disturbances in rat colitis. Br J Pharmacol. 2010;160:712–723 [PMC free article] [PubMed] []
131. Pagano E, Capasso R, Piscitelli F, et al.. An orally active cannabis extract with high content in cannabidiol attenuates chemically-induced intestinal inflammation and hypermotility in the mouse. Front Pharmacol. 2016;7:341. [PMC free article] [PubMed] []
132. Ribeiro A, Almeida VI, Costola-de-Souza C, et al.. Cannabidiol improves lung function and inflammation in mice submitted to LPS-induced acute lung injury. Immunopharmacol Immunotoxicol. 2015;37:35–41 [PubMed] []
133. Henriquez JE, Crawford RB, Kaminski NE. Suppression of CpG-ODN-mediated IFNalpha and TNFalpha response in human plasmacytoid dendritic cells (pDC) by cannabinoid receptor 2 (CB2)-specific agonists. Toxicol Appl Pharmacol. 2019;369:82–89 [PMC free article] [PubMed] []
134. Henriquez JE, Rizzo MD, Schulz MA, et al.. Delta9-tetrahydrocannabinol suppresses secretion of IFNalpha by plasmacytoid dendritic cells from healthy and HIV-infected individuals. J Acquir Immune Defic Syndr. 2017;75:588–596 [PMC free article] [PubMed] []
135. Prechtel AT, Steinkasserer A. CD83: an update on functions and prospects of the maturation marker of dendritic cells. Arch Dermatol Res. 2007;299:59–69 [PubMed] []
136. Hegde VL, Singh UP, Nagarkatti PS, et al.. Critical role of mast cells and peroxisome proliferator-activated receptor gamma in the induction of myeloid-derived suppressor cells by marijuana cannabidiol in vivo. J Immunol. 2015;194:5211–5222 [PMC free article] [PubMed] []
137. Elliott DM, Singh N, Nagarkatti M, et al.. Cannabidiol attenuates experimental autoimmune encephalomyelitis model of multiple sclerosis through induction of myeloid-derived suppressor cells. Front Immunol. 2018;9:1782. [PMC free article] [PubMed] []
138. Cushman P., Jr. Cannabinols and the rosette forming properties of lymphocytes in vitro. Life Sci. 1976;19:875–885 [PubMed] []
139. Malfait AM, Gallily R, Sumariwalla PF, et al.. The nonpsychoactive cannabis constituent cannabidiol is an oral anti-arthritic therapeutic in murine collagen-induced arthritis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000;97:9561–9566 [PMC free article] [PubMed] []
140. Jan TR, Su ST, Wu HY, et al.. Suppressive effects of cannabidiol on antigen-specific antibody production and functional activity of splenocytes in ovalbumin-sensitized BALB/c mice. Int Immunopharmacol. 2007;7:773–780 [PubMed] []
141. Karmaus PW, Chen W, Kaplan BL, et al.. Delta9-tetrahydrocannabinol suppresses cytotoxic T lymphocyte function independent of CB1 and CB2, disrupting early activation events. J Neuroimmune Pharmacol. 2012;7:843–855 [PMC free article] [PubMed] []
142. Jenny M, Santer E, Pirich E, et al.. Delta9-tetrahydrocannabinol and cannabidiol modulate mitogen-induced tryptophan degradation and neopterin formation in peripheral blood mononuclear cells in vitro. J Neuroimmunol. 2009;207:75–82 [PubMed] []
143. Kozela E, Juknat A, Gao F, et al.. Pathways and gene networks mediating the regulatory effects of cannabidiol, a nonpsychoactive cannabinoid, in autoimmune T cells. J Neuroinflammation. 2016;13:136. [PMC free article] [PubMed] []
144. Kozela E, Juknat A, Kaushansky N, et al.. Cannabinoids decrease the th17 inflammatory autoimmune phenotype. J Neuroimmune Pharmacol. 2013;8:1265–1276 [PubMed] []
145. Zhou L, Ivanov II, Spolski R, et al.. IL-6 programs T(H)-17 cell differentiation by promoting sequential engagement of the IL-21 and IL-23 pathways. Nat Immunol. 2007;8:967–974 [PubMed] []
146. Zgair A, Lee JB, Wong JCM, et al.. Oral administration of cannabis with lipids leads to high levels of cannabinoids in the intestinal lymphatic system and prominent immunomodulation. Sci Rep. 2017;7:14542. [PMC free article] [PubMed] []
147. Kozela E, Pietr M, Juknat A, et al.. Cannabinoids Delta(9)-tetrahydrocannabinol and cannabidiol differentially inhibit the lipopolysaccharide-activated NF-kappaB and interferon-beta/STAT proinflammatory pathways in BV-2 microglial cells. J Biol Chem. 2010;285:1616–1626 [PMC free article] [PubMed] []
148. Rajan TS, Giacoppo S, Iori R, et al.. Anti-inflammatory and antioxidant effects of a combination of cannabidiol and moringin in LPS-stimulated macrophages. Fitoterapia. 2016;112:104–115 [PubMed] []
149. Khaksar S, Bigdeli MR. Correlation between cannabidiol-induced reduction of infarct volume and inflammatory factors expression in ischemic stroke model. Basic Clin Neurosci. 2017;8:139–146 [PMC free article] [PubMed] []
150. Lee CY, Wey SP, Liao MH, et al.. A comparative study on cannabidiol-induced apoptosis in murine thymocytes and EL-4 thymoma cells. Int Immunopharmacol. 2008;8:732–740 [PubMed] []
151. Wu HY, Chu RM, Wang CC, et al.. Cannabidiol-induced apoptosis in primary lymphocytes is associated with oxidative stress-dependent activation of caspase-8. Toxicol Appl Pharmacol. 2008;226:260–270 [PubMed] []
152. Baban B, Hoda N, Malik A, et al.. Impact of cannabidiol treatment on regulatory T-17 cells and neutrophil polarization in acute kidney injury. Am J Physiol Renal Physiol. 2018;315:F1149–F1158 [PubMed] []
153. Kozela E, Juknat A, Kaushansky N, et al.. Cannabidiol, a non-psychoactive cannabinoid, leads to EGR2-dependent anergy in activated encephalitogenic T cells. J Neuroinflammation. 2015;12:52. [PMC free article] [PubMed] []
154. Dhital S, Stokes JV, Park N, et al.. Cannabidiol (CBD) induces functional Tregs in response to low-level T cell activation. Cell Immunol. 2017;312:25–34 [PMC free article] [PubMed] []
155. Zimmerman S, Zimmerman AM, Cameron IL, et al.. delta1-tetrahydrocannabinol, cannabidiol and cannabinol effects on the immune response of mice. Pharmacology. 1977;15:10–23 [PubMed] []
156. Wu HY, Goble K, Mecha M, et al.. Cannabidiol-induced apoptosis in murine microglial cells through lipid raft. Glia. 2012;60:1182–1190 [PubMed] []
157. Rimmerman N, Juknat A, Kozela E, et al.. The non-psychoactive plant cannabinoid, cannabidiol affects cholesterol metabolism-related genes in microglial cells. Cell Mol Neurobiol. 2011;31:921–930 [PubMed] []
158. Juknat A, Rimmerman N, Levy R, et al.. Cannabidiol affects the expression of genes involved in zinc homeostasis in BV-2 microglial cells. Neurochem Int. 2012;61:923–930 [PubMed] []
159. Juknat A, Pietr M, Kozela E, et al.. Differential transcriptional profiles mediated by exposure to the cannabinoids cannabidiol and Delta9-tetrahydrocannabinol in BV-2 microglial cells. Br J Pharmacol. 2012;165:2512–2528 [PMC free article] [PubMed] []
160. Watanabe K, Kayano Y, Matsunaga T, et al.. Inhibition of anandamide amidase activity in mouse brain microsomes by cannabinoids. Biol Pharm Bull. 1996;19:1109–1111 [PubMed] []
161. Juknat A, Gao F, Coppola G, et al.. miRNA expression profiles and molecular networks in resting and LPS-activated BV-2 microglia-effect of cannabinoids. PLoS One. 2019;14:e0212039. [PMC free article] [PubMed] []
162. Dendrou CA, Fugger L, Friese MA. Immunopathology of multiple sclerosis. Nat Rev Immunol. 2015;15:545–558 [PubMed] []
163. Kozela E, Lev N, Kaushansky N, et al.. Cannabidiol inhibits pathogenic T cells, decreases spinal microglial activation and ameliorates multiple sclerosis-like disease in C57BL/6 mice. Br J Pharmacol. 2011;163:1507–1519 [PMC free article] [PubMed] []
164. Mecha M, Feliu A, Inigo PM, et al.. Cannabidiol provides long-lasting protection against the deleterious effects of inflammation in a viral model of multiple sclerosis: a role for A2A receptors. Neurobiol Dis. 2013;59:141–150 [PubMed] []
165. Gonzalez-Garcia C, Torres IM, Garcia-Hernandez R, et al.. Mechanisms of action of cannabidiol in adoptively transferred experimental autoimmune encephalomyelitis. Exp Neurol. 2017;298:57–67 [PubMed] []
166. Giacoppo S, Soundara Rajan T, Galuppo M, et al.. Purified Cannabidiol, the main non-psychotropic component of Cannabis sativa, alone, counteracts neuronal apoptosis in experimental multiple sclerosis. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2015;19:4906–4919 [PubMed] []
167. Giacoppo S, Pollastro F, Grassi G, et al.. Target regulation of PI3K/Akt/mTOR pathway by cannabidiol in treatment of experimental multiple sclerosis. Fitoterapia. 2017;116:77–84 [PubMed] []
168. Coghe G, Pau M, Corona F, et al.. Walking improvements with nabiximols in patients with multiple sclerosis. J Neurol. 2015;262:2472–2477 [PubMed] []
169. Lorente Fernandez L, Monte Boquet E, Perez-Miralles F, et al.. Clinical experiences with cannabinoids in spasticity management in multiple sclerosis. Neurologia. 2014;29:257–260 [PubMed] []
170. Messina S, Solaro C, Righini I, et al. Sativex in resistant multiple sclerosis spasticity: discontinuation study in a large population of Italian patients (SA.FE. study). PLoS One. 2017;12:e0180651. [PMC free article] [PubMed] []
171. Patti F, Messina S, Solaro C, et al.. Efficacy and safety of cannabinoid oromucosal spray for multiple sclerosis spasticity. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2016;87:944–951 [PMC free article] [PubMed] []
172. Rog DJ, Nurmikko TJ, Friede T, et al.. Randomized, controlled trial of cannabis-based medicine in central pain in multiple sclerosis. Neurology. 2005;65:812–819 [PubMed] []
173. Vaney C, Heinzel-Gutenbrunner M, Jobin P, et al.. Efficacy, safety and tolerability of an orally administered cannabis extract in the treatment of spasticity in patients with multiple sclerosis: a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study. Mult Scler. 2004;10:417–424 [PubMed] []
174. Wade DT, Makela P, Robson P, et al.. Do cannabis-based medicinal extracts have general or specific effects on symptoms in multiple sclerosis? A double-blind, randomized, placebo-controlled study on 160 patients. Mult Scler. 2004;10:434–441 [PubMed] []
175. Zajicek J, Fox P, Sanders H, et al.. Cannabinoids for treatment of spasticity and other symptoms related to multiple sclerosis (CAMS study): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2003;362:1517–1526 [PubMed] []
176. Zettl UK, Rommer P, Hipp P, et al.. Evidence for the efficacy and effectiveness of THC-CBD oromucosal spray in symptom management of patients with spasticity due to multiple sclerosis. Ther Adv Neurol Disord. 2016;9:9–30 [PMC free article] [PubMed] []
177. Naftali T, Mechulam R, Marii A, et al.. Low-dose cannabidiol is safe but not effective in the treatment for crohn's disease, a randomized controlled trial. Dig Dis Sci. 2017;62:1615–1620 [PubMed] []
178. Leo A, Russo E, Elia M. Cannabidiol and epilepsy: rationale and therapeutic potential. Pharmacol Res. 2016;107:85–92 [PubMed] []
179. Chen W, Kaplan BL, Pike ST, et al.. Magnitude of stimulation dictates the cannabinoid-mediated differential T cell response to HIVgp120. J Leukoc Biol. 2012;92:1093–1102 [PMC free article] [PubMed] []
180. Jan TR, Kaminski NE. Role of mitogen-activated protein kinases in the differential regulation of interleukin-2 by cannabinol. J Leukoc Biol. 2001;69:841–849 [PubMed] []
181. Naccache PH, Volpi M, Becker EL, et al.. Cannabinoid induced degranulation of rabbit neutrophils. Biochem Biophys Res Commun. 1982;106:1286–1290 [PubMed] []
182. Walter L, Franklin A, Witting A, et al.. Nonpsychotropic cannabinoid receptors regulate microglial cell migration. J Neurosci. 2003;23:1398–1405 [PMC free article] [PubMed] []
183. Giudice ED, Rinaldi L, Passarotto M, et al.. Cannabidiol, unlike synthetic cannabinoids, triggers activation of RBL-2H3 mast cells. J Leukoc Biol. 2007;81:1512–1522 [PubMed] []
184. Cassol OJ Jr., Comim CM, Silva BR, et al.. Treatment with cannabidiol reverses oxidative stress parameters, cognitive impairment and mortality in rats submitted to sepsis by cecal ligation and puncture. Brain Res. 2010;1348:128–138 [PubMed] []
185. Wang Y, Mukhopadhyay P, Cao Z, et al.. Le cannabidiol atténue la stéatose hépatique induite par l’alcool, la dérégulation métabolique, l’inflammation et les lésions à médiation neutrophile. Rép. Sci 2017; 7:12064. [Article gratuit PMC] [PubMed] []
186. Srivastava MD, Srivastava BI, Brouhard B. Le tétrahydrocannabinol delta9 et le cannabidiol modifient la production de cytokines par les cellules immunitaires humaines. Immunopharmacologie. 1998; 40:179-185 [PubMed] []
187. Sacerdote P, Martucci C, Vaccani A, et al.. Le composant non psychoactif du cannabidiol de marijuana module la chimiotaxie et la production d’IL-10 et d’IL-12 de macrophages murins in vivo et in vitro. J Neuroimmunol. 2005; 159:97–105 [PubMed] []
188. Liu DZ, Hu CM, Huang CH, et al.. Le cannabidiol atténue les réactions d’hypersensibilité de type retardé en supprimant la réactivité des lymphocytes T et des macrophages. Acta Pharmacol Sin. 2010; 31:1611–1617 [Article gratuit PMC] [PubMed] []
189. Li H, Kong W, Chambers CR et coll. Le phytocannabinoïde non psychoactif cannabidiol (CBD) atténue les médiateurs pro-inflammatoires, l’infiltration des lymphocytes T et la sensibilité thermique à la suite d’une lésion de la moelle épinière chez la souris. Immunol cellulaire. 2018; 329:1–9 [Article gratuit PMC] [PubMed] []
190. Samara E, Bialer M, Mechoulam R. Pharmacocinétique du cannabidiol chez le chien. Médicament Metab dispose. 1988; 16:469–472 [PubMed] []
191. Karmaus PW, Wagner JG, Harkema JR, et al.. Le cannabidiol (CBD) améliore l’inflammation pulmonaire induite par les lipopolysaccharides (LPS) chez les souris C57BL/6. J Immunotoxicol. 2013; 10:321–328 [Article gratuit PMC] [PubMed] []
192. Devinsky O, Patel AD, Thiele EA et coll. Essai randomisé d’innocuité à dose variable du cannabidiol dans le syndrome de Dravet. Neurologie. 2018; 90:e1204–e1211 [Article gratuit PMC] [PubMed] []
193. Costiniuk CT, Saneei Z, Routy JP et coll. Cannabinoïdes oraux chez les personnes vivant avec le VIH sous traitement antirétroviral efficace : protocole de l’étude CTN PT028 pour un essai pilote randomisé visant à évaluer l’innocuité, la tolérabilité et l’effet sur l’activation immunitaire. BMJ Ouvert. 2019; 9:e024793 [Article gratuit PMC] [PubMed] []
194. Fonseca BM, Correia-da-Silva G, Teixeira NA. Mort cellulaire induite par les cannabinoïdes dans les cellules cancéreuses de l’endomètre: implication des récepteurs TRPV1 dans l’apoptose. J Physiol Biochem. 2018; 74:261–272 [PubMed] []
195. McHugh D, Tanner C, Mechoulam R, et coll. Inhibition de la chimiotaxie des neutrophiles humains par les cannabinoïdes endogènes et les phytocannabinoïdes: preuve d’un site distinct de CB1 et CB2. Mol Pharmacol. 2008; 73:441–450 [PubMed] []
196. Kaplan BL, Rockwell CE, Kaminski NE. Evidence for cannabinoid-receptor-dependent and -independent mechanisms of action in leucocytes. J Pharmacol Exp Ther. 2003; 306:1077–1085 [PubMed] []
197. Lafaye G, Desterke C, Marulaz L, et al.. Le cannabidiol affecte le complexe du noyau de l’horloge circadienne et sa régulation dans les cellules microgliales. Toxicomane Biol. 2018. [EPUB avant impression]; DOI: 10.1111/adb.12660 [PubMed] [CrossRef] []
198. Lodzki M, Godin B, Rakou L, et al.. Livraison transdermique de cannabidiol et effet anti-inflammatoire dans un modèle murin. J Libération de contrôle. 2003; 93:377–387 [PubMed] []
199. Costa B, Colleoni M, Conti S, et al.. Activité anti-inflammatoire orale du cannabidiol, un constituant non psychoactif du cannabis, dans l’inflammation aiguë induite par le carraghénane dans la patte du rat. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2004; 369:294–299 [PubMed] []
200. Durst R, Danenberg H, Gallily R, et coll.. Le cannabidiol, un constituant non psychoactif du cannabis, protège contre les lésions de reperfusion ischémique myocardique. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2007; 293:H3602–H3607 [PubMed] []
201. Ignatowska-Jankowska B, Jankowski M, Glac W, et coll. La lymphopénie induite par le cannabidiol n’implique pas les cellules NKT et NK. J Physiol Pharmacol. 2009; 60 Suppl 3:99–103 [PubMed] []
202. Magen I, Avraham Y, Ackerman Z, et al.. Le cannabidiol améliore les déficiences cognitives et motrices chez les souris ligaturées des voies biliaires via l’activation du récepteur 5-HT1A. Br J Pharmacol. 2010; 159:950–957 [Article gratuit PMC] [PubMed] []
203. Barichello T, Ceretta RA, Generoso JS, et al.. Le cannabidiol réduit la réponse immunitaire de l’hôte et prévient les troubles cognitifs chez les rats Wistar soumis à la méningite pneumococcique. Eur J Pharmacol. 2012; 697:158–164 [PubMed] []
204. Campos AC, Brant F, Miranda AS, et coll.. Le cannabidiol augmente la survie et favorise le sauvetage de la fonction cognitive dans un modèle murin de paludisme cérébral. Neurosciences. 2015; 289:166–180 [PubMed] []
205. Hammell DC, Zhang LP, Ma F, et al.. Le cannabidiol transdermique réduit l’inflammation et les comportements liés à la douleur dans un modèle d’arthrite chez le rat. Eur J Douleur. 2016; 20:936–948 [Article gratuit PMC] [PubMed] []
206. Lehmann C, Fisher NB, Tugwell B, et al.. Experimental cannabidiol treatment reduces early pancreatic inflammation in type 1 diabetes. Clin Hemorheol Microcirc. 2016;64:655–662 [PubMed] []
207. Khaksar S, Bigdeli MR. Intra-cerebral cannabidiol infusion-induced neuroprotection is partly associated with the TNF-alpha/TNFR1/NF-small ka, CyrillicB pathway in transient focal cerebral ischaemia. Brain Inj. 2017;31:1932–1943 [PubMed] []
208. Gamble LJ, Boesch JM, Frye CW, et al.. Pharmacokinetics, safety, and clinical efficacy of cannabidiol treatment in osteoarthritic dogs. Front Vet Sci. 2018;5:165. [PMC free article] [PubMed] []
209. Klein M, de Quadros De Bortolli J, Guimaraes FS, et al.. Effets du cannabidiol, un constituant du Cannabis sativa, sur le processus de cicatrisation des plaies buccales chez le rat: évaluation clinique et histologique. Phytother Res. 2018; 32:2275–2281 [PubMed] []
210. Rock EM, Limebeer CL, Parker LA. Effet de l’acide cannabidiolique et du (9)-tétrahydrocannabinol sur l’hyperalgésie et l’œdème induits par le carraghénane dans un modèle rongeur de douleur inflammatoire. Psychopharmacologie (Berl). 2018; 235:3259–3271 [PubMed] []
211. Maresz K, Pryce G, Ponomarev ED, et al.. Suppression directe de l’inflammation auto-immune du SNC via le récepteur cannabinoïde CB1 sur les neurones et CB2 sur les cellules T autoréactives. Nat Med. 2007; 13:492–497 [PubMed] []
212. Rahimi A, Faizi M, Talebi F, et al.. Interaction entre les effets protecteurs du cannabidiol et du palmitoyléthanolamide dans un modèle expérimental de sclérose en plaques chez des souris C57BL/6. Neurosciences. 2015; 290:279–287 [PubMed] []
213. Shapiro CM, Orlina AR, Unger PJ et coll.. Réponse anticorps induite par la marihuana. J Lab Clin Med. 1976; 88:194–201 [PubMed] []
214. Watson ES, Murphy JC, Turner CE. Propriétés allergènes des cannabinoïdes naturels. J Pharm Sci. 1983; 72:954–955 [PubMed] []

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