Détails sur l'étude :
Réponses immunitaires régulées par le cannabidiol - PMC (nih.gov)

Réponses immunitaires régulées par le cannabidiol
Réponses immunitaires régulées par le cannabidiol - PMC (nih.gov)
- Département des sciences fondamentales, Centre des sciences de la santé environnementale, Collège de médecine vétérinaire, Université d’État du Mississippi, État du Mississippi, Mississippi.
- *Adresser votre correspondance à : Barbara L.F. Kaplan, Department of Basic Sciences, Center for Environmental Health Sciences, College of Veterinary Medicine, Mississippi State University, 240 Wise Center Drive, Mississippi State, MS 39762 ude.etatssm.mvc@nalpakb
PMID : 32322673
DOI: 10.1089/can.2018.0073
Présentation résumée de l'étude
Introduction:
Le cannabidiol (CBD) en tant qu’Epidiolex (GW Pharmaceuticals) a récemment été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis pour traiter les formes rares d’épilepsie chez les patients âgés de 2 ans et plus. Avec l’acceptation sociétale accrue du cannabis récréatif et de l’huile de CBD pour un usage médical putatif dans de nombreux États, l’exposition au CBD augmente, même si tous ses effets biologiques ne sont pas compris. Une fois qu’un tel exemple est la capacité du CBD à être anti-inflammatoire et immunosuppresseur, le but de cette revue est donc de résumer les effets et les mécanismes du CBD dans le système immunitaire. Il comprend un examen des rapports identifiant les récepteurs à travers lesquels le CBD agit, puisque le « récepteur CBD », s’il en existe un, n’a pas été définitivement identifié pour la myriade d’effets sur le système immunitaire. La revue fournit ensuite un résumé des effets in vivo et in vitro sur le système immunitaire, dans des modèles auto-immuns, en mettant l’accent sur l’encéphalomyélite auto-immune expérimentale, et se termine par l’identification des lacunes dans les connaissances.®
Conclusion:
Dans l’ensemble, les données soutiennent massivement l’idée que le CBD est immunosuppresseur et que les mécanismes impliquent la suppression directe de l’activation de divers types de cellules immunitaires, l’induction de l’apoptose et la promotion des cellules régulatrices, qui, à leur tour, contrôlent d’autres cibles cellulaires immunitaires.
Mots-clés :
Présentation détaillée de l'étude
Histoire du cannabidiol et utilisations thérapeutiques
Le cannabidiol (CBD) est un cannabinoïde d’origine végétale qui présente une similitude structurelle avec le principal congénère psychotrope du cannabis, Δ9-tétrahydrocannabinol (THC). Alors que le CBD a été initialement isolé dans les années 1940, sa structure n’a été élucidée que dans les années 1960.1,2 Contrairement au THC, le CBD est bicyclique, composé d’un terpène et d’un cycle aromatique, et est une chaîne latérale pentyle.1 Il existe sous forme de deux énantiomères, et c’est (−)CBD3 c’est l’un des principaux constituants trouvés dans Cannabis sp., et sera l’objet de cette revue. Pendant de nombreuses années, le THC et le CBD ont été désignés comme psychoactifs et non psychoactifs, respectivement, en raison du fait que le THC produit l’euphorie associée à la consommation de cannabis, alors que le CBD ne le fait pas. Cependant, puisque nous savons que le CBD produit des effets biologiques dans le système nerveux central (SNC), il est peut-être mieux défini comme psychoactif, mais pas psychotrope, car il est actif dans le SNC sans produire l’euphorie euphorique.
C’est peut-être l’association de l’euphorie avec le THC qui a initialement mis l’accent sur le THC par opposition au CBD pour un usage médical potentiel, puisque le THC a été identifié à l’origine comme le composant actif de la plante.4 Cependant, ces dernières années, les chercheurs ont commencé à explorer davantage le CBD comme un ajout thérapeutique ou une alternative au THC. Aux États-Unis, le THC oral (dronabinol, Marinol) a été approuvé pour la première fois en 1985 par la Food and Drug Administration (FDA) pour traiter les nausées et les vomissements associés à la chimiothérapie. En 1992, le dronabinol a également été approuvé pour traiter la cachexie chez les patients atteints du sida.®5 La prochaine avancée majeure dans les produits pharmaceutiques à base de cannabinoïdes n’a été qu’au milieu des années 2000, lorsque le Sativex (nabiximols), une combinaison de THC et de CBD sous forme de spray oromucosal, a été approuvé au Canada et dans l’UE pour la douleur neuropathique dans la sclérose en plaques (SEP) et la douleur cancéreuse réfractaire.®6 Il y a plusieurs raisons pour lesquelles la combinaison du THC et du CBD dans une seule thérapie pourrait avoir de la valeur.6 Premièrement, un avantage thérapeutique supplémentaire pourrait être obtenu en atteignant plusieurs cibles; par exemple, si le THC soulage la douleur et le CBD soulage l’anxiété,7–16 La thérapie combinée pourrait être très efficace pour les personnes souffrant de douleur chronique. Deuxièmement, pour les états pathologiques dans lesquels le THC et le CBD sont efficaces, une combinaison pourrait permettre des doses plus faibles de THC, diminuant ainsi potentiellement les effets psychotropes du THC. Troisièmement, certaines études suggèrent des interactions pharmacocinétiques entre le CBD et le THC dans lesquelles le traitement au CBD augmente les niveaux de THC.17–20 permettant ainsi une plus longue durée des effets du THC. Le Sativex a été évalué dans plusieurs essais cliniques pour la spasticité associée à la SEP, à la douleur neuropathique et à d’autres affections.®21–37
Le dernier produit pharmaceutique cannabinoïde approuvé aux États-Unis est le CBD sous le nom d’Epidiolex. Il a été approuvé par la FDA américaine en 2018 pour l’épilepsie chez les enfants, en particulier pour le syndrome de Dravet et le syndrome de Lennox-Gastaut.®38–42 Le CBD est également étudié pour son efficacité dans d’autres maladies, y compris la sclérose tubéreuse, une maladie génétique qui provoque la croissance de tumeurs bénignes dans tout le corps.43,44 schizophrénie45 et l’encéphalopathie épileptique réfractaire.46
En plus des utilisations approuvées par le gouvernement fédéral du CBD comme Epidolex, le CBD, généralement sous forme d’huile de CBD, est largement utilisé pour un bénéfice médical putatif dans plusieurs États, et est certainement utilisé dans les États où le cannabis a été décriminalisé, ou légalisé, à des fins récréatives.®47 Il existe des rapports selon lesquels le CBD et d’autres cannabinoïdes sont bénéfiques pour le sommeil, l’anxiété, la douleur, le trouble de stress post-traumatique, la schizophrénie, les troubles neurodégénératifs et les maladies à médiation immunitaire.48 Souvent, ces conditions sont auto-diagnostiquées et auto-traitées, de sorte qu’il peut y avoir des problèmes avec le dosage, d’autres interactions médicamenteuses et la caractérisation de la sécurité et de l’efficacité du CBD.
Dans l’ensemble, il est clair que les expositions au CBD augmentent.47,49–51 Il est également clair que le CBD possède un bénéfice thérapeutique et, dans certains cas, les effets bénéfiques du CBD concernent des maladies pour lesquelles les autres traitements disponibles n’ont pas été efficaces.52 Ensemble, ces observations démontrent le besoin critique de poursuivre la recherche sur le CBD et, par conséquent, l’objectif de cette revue est de fournir un résumé des effets et des mécanismes par lesquels le CBD altère la fonction immunitaire. L’examen comprendra une évaluation du rôle de divers récepteurs à travers lesquels le CBD agit dans le système immunitaire. Il y aura également une description des effets du CBD dans les réponses immunitaires animales et humaines, une caractérisation des mécanismes par lesquels le CBD médie les effets immunitaires et l’identification des lacunes dans les connaissances concernant les actions du CBD dans le système immunitaire.
Identification des récepteurs du CBD et d’autres cibles
Lors de l’identification des récepteurs cannabinoïdes, il a été déterminé que le CBD présentait une faible affinité pour le CB153 et CB2 Récepteurs.54 En accord avec cela, nous avons montré une suppression induite par le CBD de la production de cytokines dans les splénocytes de souris chez des souris knockout de type sauvage et à double récepteur cannabinoïde (Cnr1−/−/CNR2−/− souris).55 Une autre étude a démontré que l’administration ophtalmique de CBD après une inflammation cornéenne réduisait les neutrophiles chez les types sauvages et CB.2 souris knockout récepteurs.56 La suppression médiée par le CBD de la prolifération des lymphocytes T médiée par l’anti-CD3 s’est également produite à la fois dans les cellules de type sauvage et CB.2 splénocytes knockout du récepteur.57 Cependant, il existe quelques rapports utilisant des stimuli inflammatoires dans lesquels les actions du CBD ont été attribuées à l’un ou l’autre des CB1 ou CB2 récepteurs (Tableau 1). Dans un modèle de septicémie induit par un lipopolysaccharide bactérien (LPS), l’inhibition médiée par le CBD de la vidange gastrique a été inversée avec le CB1 antagoniste des récepteurs, AM251.58 De même, le CBD a inhibé l’interleukine (IL)-1 dans un modèle d’hypoxie-ischémie cérébrale et cet effet a été inversé avec le CB2 antagoniste des récepteurs, AM630.59 L’utilisation de l’ovalbumine pour induire une maladie semblable à l’asthme chez la souris a démontré que certaines cytokines et chimiokines induites dans les poumons de souris qui ont été supprimées par le CBD (IL-4, IL-5, IL-13 et éotaxine) étaient régulées différemment par les récepteurs CB.60 Plus précisément, la suppression de l’IL-5 induite par le CBD a été inversée en présence du CB2 antagoniste des récepteurs dans le liquide de lavage broncho-alvéolaire et le tissu pulmonaire, mais aucune dépendance claire aux récepteurs n’a été identifiée pour la suppression de l’IL-4, de l’IL-13 ou de l’éotaxine par le CBD.60 Ainsi, plusieurs études suggèrent un rôle possible des récepteurs cannabinoïdes dans la suppression des effets inflammatoires médiée par le CBD. Il convient également de noter qu’il existe plusieurs rapports suggérant que le CBD agit comme un modulateur allostérique du CB1 ou CB2 Récepteurs61–64 bien que le rôle de l’OC1 ou CB2 la modulation allostérique des récepteurs par le CBD dans la fonction immunitaire n’a pas encore été déterminée.
Tableau 1.
Récepteurs identifiés dans la médiation des effets immunitaires du cannabidiol
Récepteur | Activité | Références |
---|---|---|
CB1 | Agoniste | 58 |
CB2 | Agoniste | 59,60 |
FAAH | Inhibition | 58,65–67,84,157,160 |
TRPV1 | Agoniste | 65,66,74,82–88,105,148,194 |
Adénosine A2A | Agoniste | 89 à 91 125 164 |
PPAR-γ | Activation | 92–94,96–98,136 |
5-HT1a | Agoniste | 59 |
GPR55 | Antagoniste | 109,110 |
FAAH, hydrolase d’amide d’acide gras; PPAR-γ, récepteur gamma activé par les proliférateurs de peroxysomes; TRPV1, récepteur transitoire potentiel vanilloïde 1.
Un autre mécanisme par lequel le CBD agit est l’inhibition de l’hydrolase des amides d’acides gras (FAAH),65–67 suggérant que certains des effets du CBD sont médiés par l’élévation de l’anandamide puisque la FAAH est responsable de la dégradation de l’anandamide.65,66 L’anandamide est un cannabinoïde endogène qui présente une affinité pour le CB1 et CB2 Récepteurs.68,69 Une étude récente a suggéré que le mécanisme par lequel le CBD élève l’anandamide implique une interaction du CBD avec les protéines de liaison aux acides gras, ce qui empêche l’anandamide de se lier à ces protéines pour bloquer le transport de l’anandamide vers les FAAH.67 Puisque l’anandamide présente une affinité pour le CB1 et CB2 les récepteurs et les produits d’oxydation de l’anandamide par l’intermédiaire des enzymes cyclooxygénase ou cytochrome P450 produisent des métabolites qui présentent également une affinité pour le CB1 et CB2 Récepteurs70,71 l’anandamide ou ses métabolites pourraient expliquer certains des rapports selon lesquels le CBD agit par l’intermédiaire du CB1 et/ou CB2 Récepteurs.58,61–64,72–84
Les actions du CBD dans la fonction immunitaire pourraient également être médiées par le potentiel récepteur transitoire V1, connu sous le nom de récepteur vanilloïde (TRPV1), qui s’est avéré activé par le CBD.65 Plus précisément, il a été constaté que le CBD augmentait le calcium intracellulaire dans les cellules HEK transfectées avec TRPV1, et l’augmentation du calcium induite par le CBD était bloquée par l’antagoniste de TRPV1, la capsazépine.65,66 Des études de suivi ont démontré que le CBD désensibilise le TRPV1 après l’activation.85 D’autres études ont suggéré que le CBD agit par l’intermédiaire du TRPV1 dans le système immunitaire (Tableau 1). Le CBD peut induire des cellules suppressives dérivées de myéloïdes (MDSC), un type de cellule régulatrice, dans le foie, et cet effet est perdu chez les souris knockout TRPV1.86 Plus précisément, en ce qui concerne l’inflammation, le CBD a atténué l’hyperalgésie thermique en réponse à des injections de carraghénane ou dans un modèle de douleur neuropathique d’une manière dépendante de la capsazépine.87,88 La suppression par le CBD des cytokines dans le tissu colique humain primaire enflammé a été atténuée par l’antagoniste TRPV1, SB366791.82 SB366791 a également été efficace pour inverser la suppression par le CBD des leucocytes roulants et adhérents dans le modèle monoiodoacétate de sodium de l’arthrose chez le rat.83 Ensemble, ces données suggèrent que le TRPV1 est un récepteur essentiel à travers lequel le CBD agit dans le système immunitaire.
Il y a eu plusieurs articles critiques dans lesquels l’adénosine A2A Il a été démontré que les récepteurs médient les effets du CBD dans le système immunitaire.89–91 Il a été démontré que le CBD inhibait la prolifération des cellules microgliales, qui était associée à l’inhibition de l’absorption de l’adénosine dans les cellules.89 Les études ont également démontré que la suppression du CBD du facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α) pouvait être inversée à l’aide d’une adénosine A2A antagoniste des récepteurs et suppression induite par le CBD du TNF-α stimulé par le LPS n’a pas été observée dans l’adénosine A2A souris knockout récepteurs.89 Le rôle de l’adénosine A2A a été démontré dans un modèle d’hypoxie-ischémie dans le cerveau de souris nouveau-nés.90 Le CBD a inhibé l’absorption de l’adénosine dans les cellules microgliales du rat et le CBD a amélioré la capacité de l’adénosine à inhiber le TNF-α, ce qui a été empêché par l’adénosine A2A antagoniste des récepteurs, ZM241385.91 Ces études montrent que le CBD agit à travers l’adénosine A2A , en particulier dans les cellules microgliales.
Il a également été démontré que les effets du CBD sont médiés par le récepteur gamma activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR-γ) utilisant des antagonistes de la γ PPAR dans des modèles de neuroinflammation β amyloïde.92 apoptose93,94 colite induite par l’acide dinitrobenzène sulfonique (DNBS),95 colite ulcéreuse humaine,96 Activation LPS des cellules microgliales,97 et hypoxie-ischémie modèle de neuroinflammation.98
Il existe plusieurs rapports selon lesquels le CBD agit par l’intermédiaire du récepteur de la sérotonine 5-HT1a (Tableau 1). Bien que la plupart des preuves de l’implication de ce récepteur proviennent de l’atténuation des effets du CBD à l’aide de l’antagoniste 5-HT1a, WAY100635, les premières études ont démontré que le CBD déplaçait la liaison de l’agoniste 5-HT1a, 8-OH-DPAT, dans les membranes des cellules CHO exprimant le récepteur humain 5-HT1a.99 Peu d’effets médiés par le CBD agissant par le récepteur de la sérotonine 5-HT1a ont été signalés dans les cellules immunitaires, mais les cellules immunitaires expriment 5-HT1a.100–103 Une étude a montré que l’IL-1 produite dans le cerveau en réponse à une agression d’hypoxie-ischémie était inhibée par le CBD et inversée avec l’antagoniste des récepteurs 5-HT1a, WAY100635.59
Des études ont suggéré que le CBD pourrait agir à travers d’autres récepteurs, y compris d’autres récepteurs TRP,66,85,104–107 ou les récepteurs opioïdes.108 Il existe également des preuves que le CBD agit par le blocage du GPR55,109 et plus particulièrement que le CBD a légèrement antagonisé les effets pro-inflammatoires dans les cellules innées humaines après l’activation du GPR55.110 Ainsi, ensemble, les données actuelles soutiennent que les effets immunitaires du CBD sont médiés par l’activation du CB1CB2, TRPV1, adénosine A2A et récepteurs PPAR-γ, blocage des récepteurs GPR55 et inhibition de la FAAH.
Effets et mécanismes du système immunitaire du CBD
L’immunité est maintenue grâce à divers types de cellules agissant ensemble pour fournir une protection contre les envahisseurs étrangers et éviter simultanément les réactions contre les autoprotéines. Ainsi, une réponse immunitaire appropriée nécessite un équilibre régulé entre des réactions robustes contre le non-soi, mais des réactions limitées ou inexistantes contre soi. Les types de cellules comprennent les neutrophiles, les macrophages et d’autres cellules myéloïdes composant le système immunitaire inné, qui réagit rapidement pour détruire les agents pathogènes. Dans le cas où une réponse innée est insuffisante, certaines cellules innées peuvent activer la réponse immunitaire adaptative, composée principalement de cellules T et B. Les lymphocytes T peuvent alors fournir des signaux qui recrutent et activent d’autres cellules immunitaires, ou lysent ou induisent directement l’apoptose des cellules infectées. Les lymphocytes T peuvent également aider à stimuler les lymphocytes B, qui produisent des anticorps pour neutraliser les agents pathogènes et/ou améliorer la destruction des agents pathogènes. La communication entre les différents types cellulaires, et donc les réponses immunitaires innées et adaptatives, est médiée par des protéines exprimées ou sécrétées appelées cytokines ou chimiokines. L’inflammation est le processus couramment associé à la réponse immunitaire innée, car la destruction des agents pathogènes peut également causer des lésions tissulaires, bien que les cellules T soient également pro-inflammatoires. En fait, de nombreux types de cellules, qu’il s’agisse ou non de cellules immunitaires, produisent des cytokines pro-inflammatoires en réponse à l’inflammation.
Les effets du CBD sur les réponses immunitaires peuvent impliquer des réponses innées ou adaptatives. Lors de l’évaluation de ces réponses, divers types de cellules et leurs fonctions ont été examinés. Par exemple, un critère d’évaluation commun à examiner, quel que soit le type de cellule, est la production de cytokines ou de chimiokines. Les cytokines pro-inflammatoires typiques comprennent IL-1α, IL-1β, IL-6, TNF-α et IL-17A, tandis que l’IL-10 est considérée comme anti-inflammatoire. Certaines cytokines sont produites par des sous-ensembles spécifiques de lymphocytes T; par exemple, le sous-ensemble Th1 produit de l’interféron gamma (IFN-γ) et favorise la cytotoxicité à médiation cellulaire, tandis que le sous-ensemble Th2 produit de l’IL-4 et favorise les réponses des cellules B. D’autres critères d’évaluation qui pourraient fournir des indices de perturbation de la compétence immunitaire sont la production d’oxyde nitrique ou de myéloperoxydase (MPO) à partir de cellules innées, car celles-ci sont souvent libérées lors de la destruction des agents pathogènes. Ainsi, les effets du CBD sur la fonction immunitaire sont présentés par type de cellule, décrivant les mécanismes connus par lesquels le CBD modifie divers points finaux. Tableaux 2 à 4 inclure les études décrites dans le texte (et d’autres) et sont organisées par approche expérimentale. Comme indiqué ci-dessus, l’inflammation peut induire la production de cytokines pro-inflammatoires dans les cellules non immunitaires, il y a donc aussi quelques-uns de ces exemples inclus dans les tableaux.
Tableau 2.
Suppression immunitaire induite par le cannabidiol par type de cellule dans les cellules humaines in vitro
Type de cellule | Point(s) final(aux) | Références |
---|---|---|
PBMC | ↓Formation de rosette | 138a |
PBMC | ↓cytokines | 111 112a |
Lignées cellulaires humainesb | ↓cytokines | 186 |
HL-60b | ↑Apoptose | 113 |
Jurkat et cellules T MOLT-4b | ↑Apoptose | 80a |
Cellules endothéliales de l’artère coronaire humaine | ↓molécules d’adhésion, migration, facteurs de transcription, stress nitratif | 119a |
Cellules T Jurkatb | ↓cytokines, facteurs de transcription | 55a |
Neutrophiles humains | ↓migration | 195 |
PBMC | ↓indoléamine-2,3-dioxygénase (IDO), ↓cytokines |
142 |
Cellules THP-1b | ↓IDO | 142 |
PBMC | ↑Apoptose | 114a |
Intestin humain | ↓protéines et oxyde nitrique | 96 |
Cellules endothéliales sinusoïdales du foie humain | ↓molécules d’adhésion | 118 |
Cellules souches mésenchymateuses gingivales humaines | ↓Gènes inflammatoires | 79 |
Cellules Caco-2b | ↓phosphoprotéines | 82a |
Explants du côlon primaire | ↓cytokines | 82a |
Neutrophiles humains | ↓ROS | 185 |
PBMC humains | ↓prolifération et cytokines | 146a |
Kératinocytes humains HaCaTb | ↓cytokines | 84 |
Monocytes humains | ↑Apoptose | 115a |
Cellules dendritiques plasmacytoïdes humaines | ↓Expression de CD83 dans les cellules dendritiques du VIH+ | 134a |
ROS, espèces réactives de l’oxygène.
Tableau 3.
Suppression immunitaire induite par le cannabidiol par type de cellule animale in vitro
Type de cellule | Point(s) final(aux) | Références |
---|---|---|
B6C3F1 splénocytes femelles | ↓IL-2 | 196 |
Lymphocytes T EL-4un | ↑Apoptose | 80b |
Cellules microgliales EOC-20 de sourisun | ↓prolifération | 89b |
Splénocytes mâles BALB/c | ↓IL-4 et IFN-γ | 140b |
B6C3F1 splénocytes femelles | ↓IL-2 et IFN-γ | 55b |
Thymocytes mâles BALB/c et lymphocytes T EL-4un | ↑Apoptose | 150b |
Splénocytes mâles BALB/c | ↑Apoptose | 151b |
Cellules microgliales de rat Sprague-Dawleyc | ↓absorption de l’adénosine, | 91b |
↓TNF-α | ||
Cellules BV-2un | ↓cytokines, ↓activation NF-κB | 147b |
Tranches de cerveau de sourisc | ↓cytokines | 90b |
Cellules astrogliales mâles de rat | ↓gliose | 92b |
C57BL/6 cellules de Kupffer mâles | ↓TNF-α | 118 |
Cellules microgliales BALB/cc | ↑Apoptose | 156b |
Cellules BV-2un | ↓Stress oxydatif, ↓Ccl2 | 159 |
Lymphocytes T femelles spécifiques au MOG | ↓IL-17A et IL-6 | 144b |
Cellules endothéliales du cerveau de sourisun | ↓VCAM-1 et adhésion leucocytaire | 164b |
Astrocytes de ratc | ↓Ccl2 | 164b |
Cellules RAWun | ↓TNF-α | 148 |
Lymphocytes T femelles spécifiques au MOG | ↓cytokines | 143b |
Splénocytes mâles et ganglions lymphatiques mésentériques de rat | ↓prolifération et cytokines | 146b |
Cellules microgliales mâles et femelles primaires de souris | ↓activation | 97b |
Cellules BV-2un | Altération des gènes associés au rythme circadien | 197 |
Cellules BV-2un | altération des miARN | 161b |
Splénocytes femelles C57BL/6 ou BALB/c | ↓prolifération et cytokines | 57 |
IFN-γ, interféron gamma; IL, interleukine; miARN, microARN; MOG, glycoprotéine oligodendrocytaire de myéline; NF-κB, facteur nucléaire-κB; TNF-α, facteur de nécrose tumorale alpha; VCAM-1, molécule d’adhésion cellulaire vasculaire-1.
Tableau 4.
Suppression immunitaire induite par le cannabidiol chez les animaux in vivo
Modèle | Modèle de maladie | Voie, gamme de doses et durée/fréquenceun | Effets majeurs | Référence |
---|---|---|---|---|
Souris CD-1 mâles | sRBC | w... | Modeste ↓production d’anticorps | 155 |
25 mg/kg | ||||
4 jours | ||||
DBA/2 souris mâles | Arthrite induite par le collagène | I.P. ou oral | ↓maladie, ↓TNF-α et IFN-γ | 139b |
2,5–20 mg/kg pour la PI | ||||
5–50 mg/kg par voie orale | ||||
10 jours | ||||
Souris ICR mâles | Inflammation induite par le carraghénane | éthosome (CBD en gel éthosomique) | ↓inflammation | 198 |
100 mg de CBD éthosomal (3%) | ||||
Rats Wistar mâles | Inflammation induite par le carraghénane | Oral | ↓maladie, ↓prostaglandine (EGP2) | 199 |
5–40 mg/kg | ||||
3 jours | ||||
Souris NOD femelles | Diabète | w... | ↓incidence de la maladie, ↓IL-12, TNF-α et IFN-γ, ↑IL-4 | 123 |
5 mg/kg/jour | ||||
10 à 20 injections | ||||
Souris femelles C57BL/6 | Croissance de la leucémie EL-4 | w... | ↑Apoptose des cellules tumorales | 80b |
12,5 ou 25 mg/kg une fois | ||||
Rats Wistar mâles | Douleur du nerf sciatique ou inflammation induite par le CFA | Oral | ↓douleur, ↓TNF-α, ↓prostaglandine (EGP2) | 88 |
2,5–20 mg/kg | ||||
7 jours | ||||
Rats Sprague-Dawley mâles | Lésion ischémia-reperfusion (myocardique) | w... | Taille modeste de l’infarctus, ↓TNF-α | 200 |
5 mg/kg | ||||
deux fois | ||||
Souris C57BL/6Jc | Inflammation Aβ | w... | ↓IL-1β, ↓iNOS | 117 |
2,5 ou 10 mg/kg | ||||
7 jours | ||||
Souris BALB/c mâles | Ovolcanine (asthme) | w... | ↓anticorps sériques, ↓IL-2, IL-4 et IFN-γ | 140b |
5–20 mg/kg | ||||
une fois | ||||
Souris ddY mâles | Ischémie cérébrale focale | w... | ↓taille de l’infarctus, ↓activité MPO des neutrophiles | 129b |
3 mg/kg | ||||
Divers moments entourant l’occlusion | ||||
Souris NOD femelles | Diabète | w... | ↓incidence de la maladie, ↓IL-6 et IL-12, ↑IL-4 et IL-10 | 124b |
5 mg/kg/jour | ||||
5 injections par semaine pendant 4 semaines | ||||
Souris B6C3F1 femelles | sRBC | Oral | Modeste ↓production d’anticorps | 55b |
25–100 mg/kg/jour | ||||
5 jours | ||||
Souris ICR mâles | Colite DNBS | w... | ↓inflammation, ↓rapport poids:longueur du côlon, ↓iNOS, IL-1β, ↑IL-10 | 95b |
1–10 mg/kg | ||||
6 jours | ||||
Rats Wistar mâles | Aucun | w... | ↓leucocytes sanguins et lymphocytes, ↓B, cellules T et CTL, ↑cellules NK et NKT | 201 |
2,5 ou 5 mg/kg | ||||
14 jours | ||||
Souris CD-1 mâles | Diabète | I.P. ou I.N. | ↓douleur diabétique, ↓densité des cellules microgliales | 81b |
0,1–2 mg/kg i.n. | ||||
1–20 mg/kg p.i. | ||||
3 mois | ||||
Souris mâles C57BL/6 | Diabète induit par la streptozotocine | w... | ↓maladie, ↓TNF-α, activité NF-κB, ICAM-1, VCAM-1, iNOS, p-p38, p-JNK, ↑p-AKT | 120b |
1–20 mg/kg | ||||
11 semaines | ||||
Rats Wistar mâles | Colite TNBS | w... | ↓maladie modeste, ↓contractions du côlon, ↓activité MPO des neutrophiles | 130 |
5–20 mg/kg | ||||
une fois | ||||
Rats Wistar mâles | Ligature et ponction des cæcaux | w... | ↑survie à la maladie | 184 |
2,5–10 mg/kg | ||||
une fois ou jusqu’à 9 jours | ||||
Souris Sabra femelles | Encéphalopathie hépatique (ligature des voies biliaires) | w... | Amélioration des troubles cognitifs associés à la maladie, ↓TNF-α | 202 |
5 mg/kg | ||||
4 semaines | ||||
Souris BALB/c mâles | Ovalbumine (repose-pieds) | w... | ↓gonflement des coussinets plantaires, ↓TNF-α et IFN-γ, ↑IL-10 | 188 |
1–10 mg/kg | ||||
5 jours | ||||
Souris OFI suisses mâles | LPS i.p. | w... | ↓infiltration des mastocytes, marqueur d’activation des macrophages, ↓TNF-α | 96 |
10 mg/kg | ||||
deux fois | ||||
Souris femelles C57BL/6 | Hépatite auto-immune expérimentale | w... | ↓inflammation hépatique, ↓IL-2, TNF-α, IFN-γ, IL-6, IL-17A, IL-12, MCP-1 (CCL-2) et éotaxine, ↑MDSC | 86b |
10–50 mg/kg | ||||
une fois | ||||
Souris mâles C57BL/6 | Ischémie lésion de reperfusion (foie) | w... | ↓inflammation hépatique, ↓MIP-1α, ICAM, MIP-2, TNF-α, activité NF-κB, ICAM-1, iNOS, p-p38, p-JNK | 118 |
3 ou 10 mg/kg | ||||
une fois | ||||
souris C57BL/6c | LPS i.v. | I.V. | ↓vasodilatation, marge leucocytaire et extravasation, ↓COX-2, TNF-α et iNOS | 121 |
1 ou 3 mg/kg | ||||
une fois | ||||
Souris mâles C57BL/6 | Inflammation pulmonaire induite par le LPS | w... | ↓Lymphocytes, macrophages et neutrophiles BALF, ↓TNF-α, IL-6, MCP-1 (CCL-2) et MIP-2 | 125b |
0,3–80 mg/kg | ||||
une fois | ||||
Rats Wistar mâles | Méningite (Streptococcus pneumoniae) | w... | Amélioration des troubles cognitifs associés à la maladie, ↓TNF-α | 203 |
2,5–10 mg/kg | ||||
une fois ou jusqu’à 9 jours | ||||
souris C57BL/6c | Céruléine (pancréatite) | w... | ↓maladie, ↓TNF-α et IL-6, ↓neutrophiles MPO | 128b |
0,5 mg/kg | ||||
deux fois | ||||
Porcs nouveau-nésc | Hypoxie-lésion cérébrale ischémique | I.V. | neuroprotection, ↓IL-1 | 59b |
1 mg/kg | ||||
une fois | ||||
Rats Wistar mâles | Ovolcanine (asthme) | w... | ↓TNF-α, IL-6, IL-4, IL-5 et IL-13 | 127b |
5 mg/kg | ||||
deux fois | ||||
Souris mâles C57BL/6 | Inflammation pulmonaire induite par le LPS | w... | ↓inflammation, ↓BALF lymphocytes, macrophages et neutrophiles, ↓TNF-α, IL-6, MCP-1 (CCL-2) et MIP-2 | 132 |
20–80 mg/kg | ||||
une fois | ||||
Souris femelles C57BL/6 | Aucun | w... | ↑MDSC | 136b |
20 mg/kg | ||||
une fois | ||||
Souris femelles C57BL/6 | Paludisme (Plasmodium berghei) | w... | ↓IL-6 et TNF-α | 204 |
30 mg/kg | ||||
3 à 5 jours | ||||
Rats Sprague Dawley mâles | Adjuvant de Freund (arthrose) | Transdermique | ↓inflammation, ↓TNF-α | 205 |
0,6 à 63,2 mg/jour | ||||
4 jours | ||||
Souris ICR mâles | DNBS Colite | I.P. ou orald | ↓rapport poids:longueur du côlon, ↓neutrophiles MPO | 131 |
5 à 30 mg/kg pour 10 à 60 mg/kg par voie orale | ||||
3 jours | ||||
Souris NOD femelles | Diabète de type 1 | w... | ↓maladie | 206 |
5 mg/kg | ||||
5 injections/semaine pendant 10 semaines | ||||
Souris A/J mâles | Myocardite auto-immune expérimentale | w... | ↓maladie, ↓populations de lymphocytes dans le cœur, ↓IL-6, IFN-γ, IL-1β et MCP-1 (CCL-2) | 126b |
10 mg/kg | ||||
46 jours | ||||
Rats Wistar mâles | Occlusion de l’artère cérébrale moyenne | C.I.V. | ↓taille de l’infarctus | 149 |
50–200 ng/rat | ||||
5 jours | ||||
Rats Wistar mâles | Occlusion de l’artère cérébrale moyenne | C.I.V. | ↓taille de l’infarctus, ↓TNF-α | 207 |
50–200 ng/rat | ||||
5 jours | ||||
Rats Wistar mâles | Monoiodoacétate de sodium (arthrose) | Intra-artérielle | ↓douleur, ↓leucocytes roulants et adhérents, ↓démyélinisation nerveuse articulaire | 83b |
100–300 μg/rat | ||||
doses multiples | ||||
Souris femelles C57BL/6 | Maladie alcoolique du foie | w... | ↓lésions hépatiques, ↓neutrophiles, ↓TNF-α, MIP-1, IFN-γ, IL-1β et MCP-1 (CCL-2) | 185 |
5 ou 10 mg/kg | ||||
11 jours | ||||
Chiens mâles et femelles | Arthrose | Orale | ↓douleur | 208 |
2 et 8 mg/kg | ||||
toutes les 12 h pendant 4 semaines | ||||
Rats Wistar mâles | Lésion ulcéreuse de la langue | w... | ↓inflammation | 209 |
5 ou 10 mg/kg | ||||
3 ou 7 jours | ||||
Souris femelles C57BL/6 | Contusion de la moelle épinière | w... | ↓cellules T CD4 de la moelle épinière, ↓IL-23A, IL-23R, IFN-γ, CXCL9, CLCL11, NOS2 et IL-10 | 189 |
1,5 mg/kg | ||||
1 et 24 h après la blessure, le jour 3, puis deux fois/semaine jusqu’à 10 semaines | ||||
Rats Sprague-Dawley mâles | Inflammation induite par le carraghénane | Oral | ↓Hyperalgésie | 210 |
100 ou 10 000 μg/kg | ||||
une fois | ||||
Souris suisses mâles | Inflammation induite par l’halopéridol | w.. | ↓IL-1β et TNF-α, ↑IL-10 | 97b |
60 mg/kg | ||||
deux fois/jour jusqu’à 21 jours | ||||
Souris BALB/c mâles | Inflammation cornéenne | Topique (ophtalmique) | ↓douleur, ↓neutrophiles | 56b |
3 % ou 5 % | ||||
Souris ICR mâles | Lésion ischémia-reperfusion (rein) | w... | ↓lésion rénale, cellules ↓TH17, ↑ Tregs et cellules Treg17 | 152b |
10 mg/kg | ||||
une fois | ||||
Souris femelles C57BL/6 et BALB/c | Greffe de moelle osseuse syngénique ou allogénique | w... | ↓Récupération lymphocytaire | 57 |
5 mg/kg | ||||
tous les deux jours pendant 2 semaines | ||||
souris BALB/c | Ovolcanine (asthme) | w... | ↓résistance des voies respiratoires; ↓IL-4, IL-5, IL-13 et éotaxine | 60b |
5 ou 10 mg/kg | ||||
trois fois au moment de la provocation à l’ovalbumine |
CBD, Cannabidiol; DNBS, acide dinitrobenzène sulfonique; iNOS, oxyde nitrique synthase inductible; intranasale intranasale; i.p., intrapéritonéal; JNK, c-jun N-terminale kinase; LPS, lipopolysaccharide; MDSC, cellules suppressives dérivées de myéloïdes; MPO, myéloperoxydase; sRBC, globules rouges de mouton; TNBS, acide 2,4,6-trinitrobenzène sulfonique; Treg, cellule T régulatrice.
Effets du CBD et mécanismes d’immunosuppression dans les cellules innées
L’un des premiers effets rapportés avec le CBD concernait les cellules mononucléaires humaines,111,112 dans lequel le TNF-α, l’IFN-γ et l’IL-1α ont tous été supprimés (0,01 à 20 μg/mL de CBD ou 0,03 à 64 μM de CBD). Des études ultérieures axées sur des cellules monocytaires humaines ont révélé que le CBD peut induire l’apoptose dans HL-60 (1-8 μg / mL CBD ou 3,2-26 μM CBD)113 ou des cellules monocytaires humaines primaires (1-16 μM de CBD).114,115 Les macrophages sont également des cibles, bien qu’ils aient été étudiés plus couramment dans des modèles animaux. Les macrophages péritonéaux ont été utilisés très tôt pour démontrer que le CBD (3 μg/mL ou 10 μM) cible l’oxyde nitrique,116 et cela a également été une cible bien étudiée de la suppression par le CBD dans de nombreux tissus et types de cellules. Le mécanisme par lequel l’oxyde nitrique supprimé par le CBD implique la suppression de l’oxyde nitrique endothélial87 ou oxyde nitrique synthase inductible (iNOS)58,95,117–121 en réponse à divers stimuli inflammatoires. iNOS est connu pour être régulé par le facteur de transcription facteur nucléaire-κB (NF-κB),122 qui est composé de p65 et d’autres protéines, et devient actif après dégradation de la protéine inhibitrice, IκB. La diminution de l’expression d’iNOS par le CBD était corrélée à la stimulation de la protéine inhibitrice IκBα et à l’inhibition de l’expression de la protéine p65 NF-κB.119,120 L’utilisation de macrophages péritonéaux de souris diabétiques stimulés ex vivo avec du LPS a révélé que les macrophages isolés de souris traitées au CBD ne produisaient pas autant de TNF-α ou d’IL-6 que les macrophages isolés de souris traitées par véhicule.123,124 Un effet direct de la diminution du nombre de macrophages par le CBD dans le liquide de lavage broncho-alvéolaire a été démontré après l’administration intranasale de LPS pour induire une inflammation pulmonaire.125 Il y avait également une diminution de l’expression de l’ARNm F4/80 (un marqueur des macrophages) par le CBD dans le tissu cardiaque dans la myocardite auto-immune expérimentale.126 Bien que cette étude ait identifié le CBD n’affectant que l’expression de l’ARNm F4/80 par opposition à la coloration de la surface cellulaire F4/80, elle suggère une nouvelle cible (c’est-à-dire le tissu cardiaque) du CBD dans un modèle auto-immun relativement peu étudié.
L’IL-6 est une cytokine pro-inflammatoire produite par de nombreux types de cellules, principalement des cellules innées. De nombreuses études ont montré que l’IL-6 circulante est facilement inhibée par le CBD dans les modèles inflammatoires, y compris le diabète,124 asthme127 pancréatite128 et l’hépatite.86 Le traitement au CBD in vivo a entraîné une baisse de la production d’IL-6 dans les macrophages péritonéaux stimulés ex vivo avec le LPS,124 dans le pancréas dans la pancréatite aiguë,128 et dans le liquide de lavage broncho-alvéolaire dans l’inflammation pulmonaire induite par le LPS.125
Il y a eu des rapports selon lesquels le CBD altère la fonction des neutrophiles. L’activité MPO compromise par le CBD a été étudiée dans plusieurs tissus, y compris le cerveau,129 côlon130,131 poumon125 128 132 et le pancréas.128 Fait intéressant, dans les études sur l’inflammation pulmonaire avec le LPS, le nombre de cellules neutrophiles dans le liquide de lavage broncho-alvéolaire a également été diminué par le CBD par rapport au LPS.125,132 Ensemble, les résultats suggèrent que le mécanisme de suppression des neutrophiles du CBD implique à la fois une diminution du nombre de neutrophiles et une activité compromise du MPO.
Deux études récentes ont porté sur la stimulation par CpG de la production d’IFN-α à partir de cellules dendritiques plasmacytoïdes humaines.133,134 Bien que ces études soient principalement axées sur le THC et d’autres CB2 , le CBD a également été utilisé (1-10 μM) et n’a pas affecté la production d’IFN-α.133,134 Il était intéressant, cependant, que le CBD supprimait le marqueur d’activation des cellules dendritiques CD83 sur les cellules dendritiques dérivées du VIH, mais pas en bonne santé.+134 La réduction de la signalisation CD83 des cellules dendritiques peut compromettre la fonction des cellules T,135 bien que des études supplémentaires utilisant le CBD dans les cellules dendritiques humaines et les cellules T soient nécessaires pour établir les conséquences de la réduction induite par le CBD de CD83 sur les cellules dendritiques du VIH.+
Un autre mécanisme par lequel le CBD contrôle la fonction immunitaire est l’induction de cellules régulatrices. Les MDSC sont des cellules myéloïdes innées qui possèdent la capacité de contrôler les réponses immunitaires. Hegde et al. ont démontré que le CBD induisait des MDSC CD11bGr-1 dans le foie dans un modèle d’hépatite de souris.++86 Il est important de noter que les MDSC isolés étaient fonctionnels, c’est-à-dire qu’ils supprimaient la prolifération des lymphocytes T répondeurs ex vivo et amélioraient la fonction hépatique lorsqu’ils étaient administrés avant l’induction de l’hépatite.86 Les MDSC induits par le CBD de la cavité péritonéale ont pu atténuer l’inflammation en réponse au LPS.136 Dans le modèle expérimental d’encéphalomyélite auto-immune (EAE), le CBD induisait des MDSC dans la cavité péritonéale, mais diminuait l’infiltration de MDSC dans la moelle épinière et le cerveau.137 Les MDSC induits par le CBD de la cavité péritonéale ont pu atténuer la prolifération des lymphocytes T répondeurs ex vivo et atténuer la maladie EAE lorsqu’ils étaient administrés in vivo.137
Effets du CBD et mécanismes d’immunosuppression dans les lymphocytes
Le domaine dans lequel la plupart des effets du CBD sur le système immunitaire ont été étudiés est celui des cellules T. Les premières études examinant la formation de rosettes en réponse aux globules rouges de mouton (sRBC) (généralement considérés comme une réponse des lymphocytes T) ont révélé que le CBD (1 et 100 μM) réduisait cette réponse.138 Il a également été démontré que la production d’IFN-γ stimulée par la phytohémagglutinine (PHA) dans les lymphocytes T est inhibée par le CBD (0,01 à 20 μg/mL ou 0,03 à 64 μM).111,112 D’autres études ont fourni des preuves supplémentaires que l’IFN-γ produit par les lymphocytes T est une cible critique de la suppression du CBD. Le CBD a inhibé la production d’IFN-γ à partir de cellules ganglionnaires isolées de souris arthritiques stimulées ex vivo avec du collagène,139 et à partir de splénocytes isolés de souris NOD stimulées ex vivo avec ConA.123,124 La production d’IFN-γ à partir de splénocytes isolés de souris non traitées a été supprimée par le CBD après une stimulation ex vivo avec du phorbol 12-myristate 13-acétate / ionomycine (PMA / Io).140 Dans cette dernière étude, une exposition de 1 heure de CBD aux souris était censée imiter le temps de distribution du CBD avant de recevoir une sensibilisation à l’antigène avec l’ovalbumine pour induire une maladie semblable à l’asthme.140 Ainsi, la capacité du CBD à compromettre diverses cytokines au moment de la sensibilisation à l’antigène pourrait suggérer que le CBD affecte l’activation primaire des cellules T, comme cela a été suggéré dans le cadre du mécanisme d’autres cannabinoïdes, tels que le THC.141 En effet, nous avons montré qu’un prétraitement de 30 minutes au CBD (0,1 à 20 μM) supprimait la production d’IFN-γ dans les splénocytes de souris en réponse à PMA/Io ou anti-CD3/CD28.55 Dans ces études, il a été démontré que le mécanisme par lequel le CBD supprimait l’IFN-γ se produisait au niveau de la transcription et que deux facteurs de transcription importants pour l’IFN-γ, la protéine activatrice-1 (AP-1) et le facteur nucléaire des cellules T activées (NFAT), étaient inhibés par le CBD, suggérant un mécanisme transcriptionnel de suppression.55 La suppression induite par le CBD (0,1 à 10 μg/mL ou 0,3 à 32 μM) de l’expression de l’ARNm Ifng a été démontrée à l’aide de PBMC humains stimulés par PHA.142 Compte tenu des nombreux rapports selon lesquels l’IFN-γ semble être une cible sensible de la suppression par le CBD, il était surprenant que l’ARNm Ifng n’ait pas été affecté par le CBD (5 μM) en utilisant des lymphocytes T encéphalitogènes stimulés par les cellules présentatrices d’antigènes (APC) et le peptide de glycoprotéine oligodendrocytaire de myéline (MOG35–55) in vitro.143 Cependant, le CBD a inhibé l’expression du récepteur 1 de l’IFN-γ et le CBD a augmenté plusieurs gènes sensibles à l’IFN-γ connus pour atténuer la prolifération des lymphocytes T.143 Dans l’ensemble, les données révèlent qu’une partie importante de l’action du CBD dans le système immunitaire est sa capacité à affecter l’IFN-γ de multiples façons. Non seulement le CBD supprimait directement la production d’IFN-γ par un mécanisme transcriptionnel dans plusieurs conditions55,142 mais a également supprimé l’expression des récepteurs IFN-γ et augmenté les gènes induits par l’IFN-γ qui atténuent par la suite d’autres cibles immunitaires.143
Quelques autres cytokines dérivées des lymphocytes T se sont révélées être des cibles du CBD. Comme indiqué ci-dessus, l’IL-6 est une cible critique du CBD dans de nombreuses cellules et tissus.82,84,86,97,125–128,132 dont beaucoup sont des cellules innées. Cependant, l’IL-6 a également été supprimée par le CBD (5 μM) en utilisant des cellules T encéphalitogènes stimulées par les APC et le MOG35–55 in vitro,144 et la « signalisation IL-6 » en tant que voie critique supprimée par le CBD.143 Fait intéressant, la « signalisation IL-17 » a également été identifiée comme une voie critique supprimée par le CBD (5 μM) dans les lymphocytes T in vitro.143 Il convient de noter que l’IL-6 favorise la différenciation des cellules TH17,145 ainsi, la suppression simultanée de l’IL-6 et de l’IL-17A par le CBD est compatible avec la suppression de la différenciation des cellules TH17 par le CBD. En effet, le CBD (1-20 μg / mL ou 3,2-64 μM) a supprimé la production d’IL-17A dans les cellules T CD3 humaines (dérivées de patients sains ou de patients atteints de SEP ou de tumeurs germinales non séminomateuses) stimulées ex vivo avec PMA / Io.+146 Pris avec les données décrites dans les cellules innées ci-dessus, il est clair que l’action du CBD dans l’inflammation et la fonction immunitaire implique la suppression de la production de cytokines à partir de nombreux types de cellules différents.
La capacité du CBD à supprimer les facteurs de transcription tels que NFAT, AP-1 et NF-κB explique probablement sa suppression généralisée de nombreuses cytokines.74,82,118–120,147–149 Certaines des études suggèrent que le CBD a augmenté, ou peut-être stabilisé, l’expression de IκB dans le cadre du mécanisme par lequel il supprime NF-κB.119 120 147 Le CBD (4 μM) a stimulé l’expression de l’IκB-α dans les cellules endothéliales coronaires humaines traitées à haute teneur en glucose.119 Expression induite par le CBD de l’IκB-α dans le tissu cardiaque de souris diabétiques in vivo120 et dans les cellules microgliales stimulées par le LPS in vitro (CBD 1–10 μM).147 Il est intéressant de noter que l’activité NF-κB n’a pas encore été identifiée comme cible dans les cellules T, ce qui suggère que la suppression de NF-κB médiée par le CBD joue un rôle plus important dans la médiation des effets anti-inflammatoires dans les cellules non-T.
Certes, une partie de la dérégulation de ces facteurs de transcription est le résultat de la suppression de diverses kinases en amont de leur activation. La kinase extracellulaire régulée par le signal (ERK), la kinase N-terminale c-jun (JNK) et les MAPK p38 ont toutes été identifiées comme cibles de suppression par le CBD dans divers types de cellules.74,80–82 118 120 Parmi ces rapports, un a été réalisé sur des cellules T humaines.80 Dans ces études, il a été démontré que le CBD (5 μM) supprimait l’expression de p38 total et phosphorylé au point de temps de 16 heures suivant le traitement au CBD. Les auteurs ont également montré que l’inhibition médiée par le CBD de p38 phosphorylé était inversée par SR1445328 ou tocophérol, suggérant que le CBD agit à travers CB2 et que le mécanisme de suppression implique la production d’espèces réactives de l’oxygène (ROS).80
Bien que bien étudiée dans les lignées cellulaires cancéreuses et le tissu tumoral primaire, l’apoptose médiée par le CBD contribue également au mécanisme immunosuppressif. Initialement, l’apoptose induite par le CBD dans les cellules T a été décrite dans les cellules T humaines Jurkat et MOLT4.80 Dans la même étude, McKallip et al. ont observé une augmentation de l’apoptose des cellules de lymphome de souris injectées dans la cavité péritonéale de souris traitées au CBD, puis récupérées à partir de celle-ci.80 Depuis lors, il y a eu une série d’études caractérisant les mécanismes par lesquels le CBD induit l’apoptose dans les cellules immunitaires de souris. Il a été démontré que le CBD (1-16 μM) induisait l’apoptose dans les thymocytes de souris et les cellules T EL-4.150 Le même groupe a démontré que le CBD (1-16 μM) induisait l’apoptose dans les splénocytes de souris, y compris l’évaluation de l’apoptose induite par le CBD par type de cellule (cellules B B220 et cellules T CD4 et CD8).+++151 Dans les deux études, le CBD a augmenté les ROS et l’apoptose médiée par le CBD a été atténuée par la N-acétylcystéine.150,151 Wu et al. ont en outre démontré que le CBD augmentait la caspase-8 activée par ROS pour arbitrer l’apoptose.151 Dans des études de suivi sur des monocytes humains, Wu et al. ont noté que le CBD (1-16 μM) induisait facilement l’apoptose, mais que l’effet du CBD sur l’apoptose était perdu si les monocytes étaient pré-cultivés pendant 72 heures.114 Les auteurs suggèrent que la réactivité différentielle au CBD était due à une augmentation de la capacité antioxydante dans les cellules en culture, ce qui est une pensée cohérente avec le mécanisme par lequel le CBD a induit l’apoptose dans les lymphocytes de souris.150,151 L’apoptose induite par le CBD (1-16 μM de CBD) dans les monocytes humains était due à une cascade d’événements intracellulaires, y compris l’ouverture du pore de transition de la perméabilité mitochondriale, la dépolarisation du potentiel de membrane mitochondriale, l’oxydation d’un lipide dans la membrane interne mitochondriale et la génération de ROS mitochondriales, conduisant à la libération de cytochrome C.115 Ainsi, cette dernière étude démontre un rôle critique des mitochondries dans l’apoptose induite par le CBD.
Un autre mécanisme important par lequel le CBD agit pour contrôler les réponses immunitaires est l’induction des lymphocytes T régulateurs (Treg). Dans le modèle ConA de l’hépatite, le CBD a légèrement amélioré les Tregs dans le foie, tels que quantifiés par les cellules CD4Foxp3.++86 Une confirmation des Tregs induits in vivo par le CBD a été notée dans un modèle de lésion d’ischémie-reperfusion dans le rein, dans lequel le CBD a ramené la réduction induite par la maladie dans les cellules CD3Foxp3 à la ligne de base.++152 Fait intéressant, dans le modèle d’ischémie-reperfusion rénale, le CBD a également induit des « cellules TReg17 », définies comme CD3Foxp3CCR6STAT3.++++152 Il a été suggéré que les cellules Treg17 aident à contrôler une réponse TH17. In vitro, le CBD (5 μM) a induit une population de CD69LAG dans CD4CD25+++− , qui ont été identifiées comme un type de cellule régulatrice, et ont induit l’expression de l’ARNm Il10.153 Nous avons montré in vitro que le CBD (1-15 μM) induisait des lymphocytes T CD4CD25Foxp3 fonctionnels dans des conditions de stimulation sous-optimale et que l’expression de l’ARNm Il10 était induite.+++154
Il n’y a que quelques études dans lesquelles les cellules B sont identifiées comme cibles du CBD. Le CBD administré à 25 mg / kg par injection intrapéritonéale (i.p.) a légèrement réduit les cellules formant la plaque induites par le sRBC, ce qui est une mesure de la production d’anticorps.155 Nous avons mené une étude similaire en utilisant l’administration orale de CBD et avons également constaté une inhibition modeste de la production d’anticorps.55 D’autres études ont montré que le CBD inhibait fortement la production d’anticorps induite par la sRBC in vitro,55 suppression des IgM, IgG1 et IgG2a induites par l’ovalbumine dans un modèle d’asthme in vivo,140 et une expression réduite de marqueurs d’activation tels que le complexe majeur d’histocompatibilité II, CD25 et CD69, sur les cellules B.153 Il a également été démontré que le CBD induit l’apoptose dans les cellules B.151 Dans l’ensemble, les résultats suggèrent que les cellules B peuvent être des cibles de suppression par le CBD.
Neuroprotection induite par le CBD par suppression de l’activation des cellules microgliales
Il ne fait aucun doute que bon nombre des mécanismes déjà identifiés pour les cellules innées et les lymphocytes expliquent également la capacité du CBD à diminuer l’activation des cellules microgliales. L’apoptose induite par le CBD (1–16 μM) dans les cellules microgliales,156 qui dépendait de l’activation des caspases 8 et 9, et a été inversée en présence d’un agent qui épuise le cholestérol et perturbe les radeaux lipidiques.156 Ces résultats suggèrent que l’apoptose induite par le CBD dépend de la formation de radeaux lipidiques,156 et en effet, cette observation a été confirmée par un autre groupe dans les cellules microgliales BV-2.157
Les cellules microgliales BV-2 ont été utilisées comme modèle dans plusieurs articles, dans lesquels les effets transcriptionnels détaillés du CBD ont été évalués.147,157–159 Les mécanismes contribuant à la suppression médiée par le CBD (10 μM) de la production de cytokines stimulée par le LPS dans les cellules microgliales comprennent une diminution de l’activation de la voie de signalisation IFN-β (TRIF)/IFN-β/transducteur de signal et activateur de transcription (STAT) induisant le récepteur Toll/IL-1.147 Le CBD a supprimé l’activation NF-κB stimulée par le LPS et induit l’activation STAT3 stimulée par le LPS, dont il a été démontré qu’elle supprimait l’activation NF-κB.147 Il a été démontré que le CBD (10 μM) affecte plusieurs gènes impliqués dans le métabolisme des lipides dans les cellules BV-2 non stimulées,157 ce qui pourrait expliquer la capacité du CBD à augmenter l’anandamide58,65–67,84,157,160 ou pourrait expliquer la dépendance du CBD à la formation de radeaux lipidiques pour induire l’apoptose156,157 Des études de suivi examinant les effets du CBD sur les cellules BV-2 non stimulées ont démontré que le CBD (10 μM) modifie l’homéostasie du zinc, le stress oxydatif et les niveaux de glutathion dans les cellules microgliales.158,159 Une étude récente a démontré que le CBD modifie l’expression des microARN (miARN),161 et deux des cibles miARN CBD identifiées sont discutées. Tout d’abord, le CBD a régulé à la baisse miR146-a, qui agit comme un régulateur négatif de l’inflammation, à la fois dans les cellules au repos et stimulées par le LPS, contribuant ainsi à la capacité du CBD à réguler à la baisse les cytokines pro-inflammatoires.161 Deuxièmement, le CBD a régulé à la hausse miR-34a, qui joue plusieurs rôles dans la survie cellulaire, tels que le cycle cellulaire, l’apoptose et la différenciation.161 Ces résultats montrent que les altérations induites par le CBD dans l’expression des miARN sont impliquées dans le mécanisme par lequel le CBD supprime la fonction immunitaire.
In vivo, il a été démontré que le CBD diminue l’accumulation microgliale dans la moelle épinière chez les souris diabétiques.81 ce qui pourrait contribuer à l’atténuation de la douleur neuropathique, et le CBD a diminué l’activation induite par l’halopéridol des cellules microgliales réactives.97 La suppression par le CBD de la production de TNF-α à partir de cellules microgliales in vitro a été médiée par A2A récepteurs de l’adénosine dans les cellules microgliales de souris EOC-20 (0,5–5 μm)89 ou cellules microgliales rétiniennes de rat (1 μM).91
Effets du CBD dans les modèles de maladies auto-immunes
EAE et MS
Les mécanismes immunosuppresseurs et neuroprotecteurs du CBD en font un candidat thérapeutique idéal pour la SEP, une maladie auto-immune neurodégénérative du SNC qui touche ∼2,5 millions de personnes dans le monde. L’âge moyen d’apparition est d’environ 30 ans et les symptômes peuvent varier considérablement pour chaque patient en fonction de l’emplacement des lésions dans le SNC.162 Deux modèles fréquemment utilisés en laboratoire pour étudier la SP sont les modèles EAE et le virus de l’encéphalomyélite murine de Theiler (TMEV), et un nombre croissant d’études ont montré des résultats prometteurs avec le CBD en utilisant ces modèles (Tableau 5). En 2011, Kozela et al. ont démontré avec succès que le CBD (5 mg / kg i.p.) administré au début de la maladie atténuait la maladie clinique, l’activation microgliale et l’infiltration des lymphocytes T dans le SNC dans EAE, et que le CBD réduisait la prolifération des cellules T in vitro.163 Le CBD a montré des effets similaires dans le modèle TMEV, dans lequel Mecha et al. ont démontré que le CBD (5 mg / kg i.p.) administré pendant les 10 premiers jours suivant l’apparition de la maladie réduisait la maladie clinique et la neuroinflammation en diminuant l’activation microgliale et les signaux de trafic de cellules immunitaires dans le SNC.164 Utilisation de MOG35–55Les cellules T spécifiques isolées de souris EAE in vitro ont également été extrêmement vitales pour déterminer comment le CBD pourrait affecter les cellules T dans ces modèles et d’autres modèles de maladie. Comme indiqué ci-dessus, dans la section des lymphocytes T, traitement in vitro CBD de MOG35–55-des lymphocytes T spécifiques co-cultivés avec des APC avec une production d’IL-17A et d’IL-6 supprimée par le CBD, suggérant que le CBD a supprimé le développement de TH17 ; cependant, la production d’ARNm Il10 a été potentialisée avec un traitement au CBD, suggérant que le CBD pourrait avoir plusieurs mécanismes suppressifs.144 Traitement in vitro du MOG35–55-des lymphocytes T spécifiques avec CBD induits par un Treg avec un CD4CD25+−Le phénotype LAG3CD69 a favorisé la régulation positive des gènes associés à l’anergie, tels que Lag3, Erg2 et Il10, et a modifié l’équilibre entre l’activation de STAT3 et STAT5.++153 Dans une autre étude, le CBD administré au début de la maladie a augmenté le nombre de MDSC fonctionnels présents dans la cavité péritonéale, diminué la neuroinflammation et réduit l’IL-17A et l’IFN-γ dans le sérum.137 Lorsque les splénocytes de ces souris ont été restimulés ex vivo, les souris traitées au CBD présentaient une diminution significative des niveaux d’IL-17A et d’IFN-γ, et une augmentation des niveaux d’IL-10 dans les surnageants.137 Enfin, une étude récente utilisant un modèle EAE de transfert adoptif a montré une réduction de la neuroinflammation, de la démyélinisation et des dommages axonaux avec le traitement au CBD au début de la maladie.165 Transfert adoptif EAE est une variation du modèle EAE induite par le transfert de lymphocytes T encéphalitogènes chez des souris naïves, ce qui permet aux expériences réalisées avec ce modèle de se concentrer davantage sur les mécanismes de pathogenèse spécifiques aux lymphocytes T dans le modèle EAE. D’après l’accumulation de données, il est évident que plusieurs types de cellules immunitaires, pro-inflammatoires et anti-inflammatoires, dans le modèle EAE sont modulés par le CBD, mais dans l’ensemble, le CBD semble réguler à la baisse les voies pro-inflammatoires et réguler positivement les voies anti-inflammatoires dans le modèle EAE.
Tableau 5.
Effets du cannabidiol dans l’encéphalomyélite auto-immune expérimentale
Modèle | Approcher | Dosage/concentration | Effets | Référence |
---|---|---|---|---|
EAE en ABH | In vivo | In vivo : 0,5–25 mg/kg i.p. | Aucun effet | 211 |
EAE dans C57BL/6 | In vivo et in vitro | In vivo : 5 mg/kg p.i. in vitro : 1, 5 et 10 μM | in vivo : ↓Gravité de la maladie, ↓Infiltration des lymphocytes T dans le SNC, ↓activation microgliale, ↓lésions axonales in vitro : ↓Prolifération des lymphocytes T | 163a |
TMEV dans SJL/J | In vivo et in vitro | In vivo : 5 mg/kg p.i. in vitro : 1 et 5 μM | in vivo :↓gravité de la maladie, ↓infiltration de leucocytes dans le SNC, ↓activation microgliale, ↓CCL2 (MCP-1), ↓CCL5, ↓IL-1β ↓TNF-α in vitro : ↓production de VCAM-1 à partir de cellules endothéliales, ↓adhésion leucocytaire, ↓CCL2 (MCP-1) | 164a |
MOG35–55cellules T spécifiques de souris EAE | In vitro | In vitro : 0,1, 1 et 5 μM | in vitro : ↓IL-17A, ↓IL-6, ↑IL-10 | 144a |
MOG35–55cellules T spécifiques de souris EAE | In vitro | In vitro : 5 μM | in vitro:↓IL-17A, ↓IL-6, ↑IL-10, ↑EGR2, ↑CD4CD25+−Phénotype CD69LAG3, ↑STAT5/↓STAT3, ↓Activité des cellules B, ↑Nfatc1, ↑Casp4, ↑Cdkn1a, ↑Icos, ↑Fas++ | 153a |
EAE dans C57BL/6 | In vivo | In vivo : 5 mg/kg i.p. | in vivo : ↓gravité de la maladie, ↓invasion leucocytaire, ↓démyélinisation, ↓TNF-α, ↓IFN-γ, ↓IL-17A | 212 |
EAE dans C57BL/6 | In vivo | In vivo : 10 mg/kg i.p. | in vivo : ↓gravité de la maladie, ↓ligand FAS, phosphorylation ERK, ↓Activité de la caspase-3, ↓Bax/↑Bcl-2, activation ↓p53-p21, ↓formation d’apocorps | 166a |
MOG35–55cellules T spécifiques de souris EAE | In vitro | In vitro : 5 μM | in vitro : ↓IL-1β, ↓IL-3, ↓Xcl1 mRNA, ↓IL-12a, ↑ARNm Dusp6, ↑ARNm Btla, ARNm ↑Lag3, ARNm ↑Irf4, ARNm IL-10 | 143a,b |
EAE dans C57BL/6 | In vivo | In vivo : 10 mg/kg i.p. | in vivo : ↓gravité de la maladie, ↓infiltration leucocytaire, phosphorylation ↑PI3k/Akt/mTOR, phosphorylation ↑S6k, ↑expression BDNF, ↑PPAR-γ, ↓IFN-γ, ↓IL-17A, ↓Activité JNK, ↓p38 activité MAP kinase | 167a |
Transfert adoptif EAE dans C57BL/6 | In vivo et in vitro | In vivo : 5–50 mg/kg i.p in vitro : 1, 5 & 10 μM | in vivo : ↓gravité de la maladie, ↓invasion leucocytaire, ↓démyélinisation, ↓lésion axonale, ↓activation microgliale, ↓CB2 expression du récepteur dans le SNC, ↓Expression du récepteur GPR55 dans le SNC in vitro: ↓Viabilité cellulaire, ↓IL-6, ↑apoptose, ↑ROS | 165a |
EAE dans C57BL/6 | In vivo | In vivo : 20 mg/kg i.p | in vivo : ↓gravité de la maladie, ↓invasion leucocytaire, ↓IL-17A, ↓IFN-γ, ↓RORγT, ↓T-bet, ↑IL-10, ↑MDSC ex vivo: ↓IL-17A, ↓IFN-γ, ↑IL-10 | 137a |
SNC, système nerveux central; EAE, encéphalomyélite auto-immune expérimentale; ERK, kinase régulée par le signal extracellulaire; STAT, transducteur de signal et activateur de transcription; TMEV, virus de l’encéphalomyélite murine de Theiler.
En plus de ses effets immunomodulateurs, les propriétés neuroprotectrices du CBD dans le modèle EAE indiquent également son potentiel thérapeutique dans la SEP. Il a été démontré que le CBD diminue l’activation des protéines proapoptotiques, telles que la caspase-3 et le Bax,166 et pour contrer les effets de l’EAE sur la voie PI3K/Akt/mTOR, les kinases JNK et p38 MAP dans le SNC des souris EAE.167 Fait intéressant, l’étude de Giacoppo et al. a révélé que la voie PI3k / Akt / mTOR était régulée à la hausse dans les tissus neuronaux lorsque les souris EAE étaient traitées avec du CBD.167 Cependant, Kozela et al.153 observé une réduction de l’activation d’Akt in vitro dans MOG35–55-les lymphocytes T réactifs, ce qui pourrait suggérer un rôle différentiel pour les effets du CBD sur la voie PI3K/Akt/mTOR dans différents types de cellules.
Malgré le nombre croissant d’études impliquant les effets neuroprotecteurs et immunosuppresseurs du CBD, la majorité des études humaines impliquant les cannabinoïdes et la SEP se sont concentrées sur l’utilisation de mélanges THC:CBD, avec un accent particulier sur le Sativex. Les études cliniques qui ont été réalisées ont montré que le Sativex a des effets bénéfiques sur la spasticité, la mobilité, la fonction vésicale et la douleur chez les patients atteints de SEP, et est bien toléré22,25,28,31,168–175; cependant, peu d’attention a été accordée aux effets neuroprotecteurs et immunosuppresseurs des mélanges THC:CBD dans la SEP, et il est donc difficile de dire à ce stade si les résultats positifs observés avec le CBD dans les modèles animaux de SEP seront observés chez les patients atteints de SEP. Pour une revue plus complète des effets du Sativex dans la SEP, voir Zettl et al.176
Autres états de maladies auto-immunes
Il a été démontré que le CBD atténue l’hépatite auto-immune expérimentale,86 myocardite auto-immune expérimentale,126 et le diabète auto-immun123,124 chez la souris. Il y a peu d’études faites avec le CBD uniquement dans les maladies auto-immunes humaines. Chez les patients humains, le CBD à 20 mg / kg n’a pas réduit la maladie de Crohn clinique.177 Cependant, le CBD est efficace pour atténuer l’inflammation intestinale dans d’autres modèles de maladie inflammatoire de l’intestin humain,82,96 il est donc possible que le CBD soit efficace à des doses plus élevées. En effet, le CBD comme Epidolex pour l’épilepsie chez les enfants est utilisé jusqu’à 20 mg / kg, mais des doses de CBD aussi élevées que 300 mg / kg ont été évaluées et n’ont pas montré d’effets indésirables significatifs.178
Effets d’amélioration immunitaire du CBD
Une grande partie des données soutiennent le fait que le CBD est immunosuppresseur et anti-inflammatoire; cependant, il y a eu quelques rapports au fil des ans selon lesquels le CBD a produit certains effets immunostimulants (Tableau 6). Le potentiel du CBD et d’autres cannabinoïdes à produire des effets immunostimulants a été attribué à des différences dans les réponses hormétiques (c’est-à-dire biphasiques) en fonction de la concentration / dose de CBD, des conditions de culture cellulaire, y compris la présence sérique et / ou le pourcentage, du stimulant immunitaire et de l’ampleur de l’activation cellulaire en réponse au stimulant immunitaire. En effet, des études de notre laboratoire et d’autres ont montré que le CBD augmentait ou supprimait la production de cytokines (IL-2 et IFN-γ) en réponse à un degré relativement faible ou élevé de stimulation immunitaire, respectivement.154 179 180 Le mécanisme de la réactivité différentielle implique probablement des altérations du calcium intracellulaire, car le CBD augmente le calcium intracellulaire dans les splénocytes de souris, indépendamment de l’augmentation du calcium intracellulaire produit par le stimulant immunitaire.179 De plus, la production différentielle de cytokines était corrélée avec l’expression nucléaire du facteur de transcription NFAT,179 qui est sensible au calcium. Fait intéressant, la capacité du CBD à augmenter le calcium intracellulaire explique probablement certains des autres effets d’amélioration, y compris la stimulation de la dégranulation des neutrophiles.181 chimiotactisme182 et activation des mastocytes/basophiles.183
Tableau 6.
Renforcement immunitaire par le cannabidiol
Type/modèle de cellule | In vivo | Effet | Référence |
---|---|---|---|
Sujets humains masculins | X | ↑Réponse anticorps | 213 |
Neutrophiles de lapinun | ↑Dégranulation des neutrophiles | 181b | |
Cochons d’Inde Hartley femelles | X | ↑sensibilisation cutanée | 214 |
Splénocytes de souris B6C3F1 femelles | ↑Production d’IL-2 | 180 | |
Cellules microgliales BV-2 de sourisc | ↑chimiotaxie | 182b | |
Macrophages péritonéaux de souris suisses mâles | ↑Production d’IL-12 | 187 | |
Macrophages péritonéaux de souris suisses mâles | X | ↑Production d’IL-12 (stimulée ex vivo) | 187 |
Mastocytes RBL-2H3 de ratc | ↑activation des mastocytes/basophiles | 183b | |
Splénocytes femelles de souris B6C3F1 et C57BL/6 | ↑Production d’IL-2 et d’IFN-γ | 179b | |
Souris femelles C57BL/6 | X | ↑Inflammation pulmonaire induite par le LPS | 191b |
Cellules microgliales BV-2 de sourisc, cellules macrophages RAW RAW 264.7 de sourisc, cellules microgliales HAPI de ratc, cellules microgliales mâles C57BL/6 | ↑phagocytose | 105 | |
Splénocytes C57BL/6 femelles | ↑Production d’IL-2 | 154b |
En plus de ceux énumérés dans Tableau 6, il existe quelques critères d’évaluation bien étudiés pour lesquels le traitement au CBD a produit des effets opposés, dont l’un est l’apoptose. Comme décrit en détail ci-dessus, une partie du mécanisme par lequel le CBD produit une suppression immunitaire est l’induction de l’apoptose; Cependant, il existe quelques études dans lesquelles le CBD a inhibé l’apoptose induite par l’inflammation.118,120 Fait intéressant, les rapports de CBD sur le stress oxydatif sont différents d’une étude à l’autre, certains articles identifiant le CBD comme antioxydant.59 118 184 185 et d’autres signalant que le CBD induit un stress oxydatif.114 115 150 151 Les effets médiés par le CBD sur la production d’IL-10 ont également révélé des effets opposés lorsqu’ils ont été comparés à plusieurs études.95 123 124 127 148 186 à 189 Les effets du CBD sur l’IL-10 pourraient être liés à la production de cellules régulatrices (c.-à-d. Tregs ou MDSC) ou à des changements dans les sous-populations de lymphocytes T.
Bien qu’il ne soit pas tout à fait clair pourquoi le CBD produit des effets opposés pour de nombreux points finaux, une partie essentielle de la compréhension des mécanismes du CBD implique l’étude des conséquences de tous les changements. Considérons deux exemples, dont le premier a été introduit dans la section sur les cytokines (IFN-γ). Nous savons que l’IFN-γ est une cible critique de la suppression par la CDB,55 111 112 123 124 139 140 142 143 mais il y a certaines conditions dans lesquelles le CBD n’a eu aucun effet143 ou l’a amélioré.179 Peut-être que dans certaines conditions, l’amélioration induite par le CBD de l’IFN-γ augmenterait les gènes sensibles à l’IFN-γ qui atténuent la prolifération des lymphocytes T, comme suggéré par Kozela et al.143 Ainsi, bien que le CBD ait augmenté une cytokine « pro-inflammatoire », sa conséquence pourrait être une suppression immunitaire. Le deuxième exemple est l’IL-2, qui a été améliorée dans des conditions de stimulation des lymphocytes T de faible niveau.154 179 180 Nous avons récemment montré que le CBD, en produisant de l’IL-2 dans certaines conditions, contribuait au milieu approprié pour stimuler l’induction de Treg,154 démontrant à nouveau que l’amélioration des cytokines apparemment pro-inflammatoires par le CBD entraînait toujours une suppression immunitaire.
Conclusions, défis et lacunes dans les connaissances
Compte tenu de toutes les études menées sur les réponses immunitaires et l’inflammation, les données démontrent de manière écrasante que le CBD est immunosuppresseur et anti-inflammatoire (Fig. 1). Les cibles critiques de suppression comprennent les cytokines telles que le TNF-α, l’IFN-γ, l’IL-6, l’IL-1β, l’IL-2, l’IL-17A et les chimiokines, telles que CCL-2. Le mécanisme global du CBD implique la suppression directe des cellules cibles, telles que les cellules T effectrices et les cellules microgliales, par la suppression des cascades de kinases et de divers facteurs de transcription. Un exemple de ceci est la suppression induite par le CBD de p38 phosphorylé, conduisant à une activité compromise AP-1 ou NF-κB. La suppression directe des cellules cibles comprend également l’induction d’IκB, ce qui pourrait contribuer à la diminution de l’activité NF-κB. L’implication de l’induction cellulaire régulatrice par le CBD est également une partie importante du mécanisme par lequel le CBD contrôle les réponses immunitaires, et il a été démontré que le CBD induit des Tregs et des MDSC. Enfin, l’apoptose induite par le CBD est probablement un mécanisme important dans de nombreuses cellules cibles.

Résumé des mécanismes d’immunosuppression du CBD. Dans l’ensemble, la suppression du système immunitaire du CBD est médiée par l’inhibition directe de divers types de cellules (cellules microgliales, innées et T) et l’induction de l’apoptose et des cellules régulatrices (Tregs et MDSC). CBD, Cannabidiol; MDSC, cellules suppressives dérivées de myéloïdes; Treg, cellule T régulatrice.
On soutient souvent que les concentrations/doses auxquelles le CBD agit in vitro/in vivo sont élevées. Cependant, il convient de noter que le CBD est hautement lipophile et soumis à un métabolisme de premier passage après administration orale.190 En fait, nous avons montré que chez la souris, 6 h après le CBD oral à 75 mg / kg / jour pendant 3 jours, cela entraînait des taux plasmatiques de CBD de ∼40 ng / mL et n’étaient pas détectables à 24 heures.191 Il s’agit de ∼0,12 μM de CBD, qui se situe à l’extrémité inférieure des concentrations généralement utilisées in vitro pour évaluer les effets du CBD, comme détaillé dans cette revue. D’autre part, des données récentes obtenues dans un essai clinique humain qui a été utilisé pour soutenir l’indication du CBD comme Epidiolex dans les études sur l’épilepsie ont montré que les taux plasmatiques de CBD étaient aussi élevés que 400 ng / mL après une dose de 20 mg / kg / jour pendant 22 jours.192 Cette concentration est de ∼1,2 μM de CBD, qui est une concentration plus couramment utilisée in vitro à laquelle des effets de CBD sont observés. Ces deux études chez la souris et l’homme191,192 suggèrent que les doses et les concentrations de CBD utilisées dans de nombreuses études de cette revue sont appropriées. Il y a encore des limites à nos connaissances sur le dosage du CBD et les niveaux plasmatiques et comment ceux-ci se rapportent à la modulation immunitaire. Certaines de ces limites pourraient être clarifiées avec de nombreux essais cliniques prévus avec le CBD dans les années à venir. Spécifiquement liée aux effets immunitaires du CBD, il est prévu de mener une étude interventionnelle randomisée et ouverte évaluant le CBD et le THC sur l’activation des cellules immunitaires chez les patients atteints du VIH.+193 Il est important de noter que cet essai évaluera l’augmentation de dose de doses relativement élevées de CBD par rapport au THC; l’augmentation de la dose de CBD passera de 45 à 225 mg / kg / jour sur une période de 5 semaines, puis maintiendra la dose la plus élevée pendant 7 semaines supplémentaires.193
En plus de la nécessité de disposer de plus de données sur le dosage et la pharmacocinétique du CBD, ce résumé général des effets immunitaires et inflammatoires du CBD a révélé un certain nombre de lacunes dans les données qui devraient être comblées. Tout d’abord, l’identification du ou des récepteurs par lesquels le CBD agit dans le système immunitaire reste une question critique. Une partie importante de cette question est de savoir si l’inhibition de la FAAH induite par le CBD génère des métabolites anandamides qui se lient à divers récepteurs pour atténuer certains des effets immunosuppresseurs ou anti-inflammatoires du CBD. Couplé à l’observation que certains des effets du CBD peuvent être atténués avec des antagonistes PPAR-γ,92–98 il est possible que la production d’anandamide médiée par le CBD entraîne la production ultérieure de métabolites (encore non identifiés) qui activent les PPAR-γ. Une autre détermination critique nécessaire pour de nombreuses études sur les récepteurs est l’identification du ou des types de cellules sur lesquelles les récepteurs sont exprimés, qui médient les effets du CBD. Deuxièmement, bien que les cannabinoïdes combinés n’aient pas été un objectif majeur de cette revue, il sera essentiel de déterminer la contribution du CBD à la compromission de la fonction immunitaire dans le cannabis et / ou les produits pharmaceutiques combinés tels que le Sativex. Troisièmement, il existe encore plusieurs types de cellules pour lesquels il existe peu de données, notamment les cellules B et les cellules dendritiques. Même dans la riche littérature sur les cellules CBD-T, plusieurs cibles bien établies n’ont pas été étudiées de manière approfondie dans les cellules T. En fait, il existe peu de données examinant les effets du CBD sur divers sous-ensembles de cellules T. Quatrièmement, accroître notre compréhension des effets du CBD en réponse à une variété de stimuli immunitaires et de degrés de stimulation immunitaire aidera à interpréter les effets du CBD chez les humains et d’autres espèces consanguines qui sont naturellement exposées à une variété d’agents pathogènes. Ainsi, la dernière lacune de connaissances identifiée est la nécessité d’études accrues sur les effets du CBD dans les réponses immunitaires humaines et vétérinaires. Il s’agit notamment d’études bien contrôlées tenant compte des différences avec les voies d’administration, la dose et la pharmacocinétique.
Remerciements
Les auteurs reconnaissent ChemSpider pour la structure CBD. CSID:559095 (consulté le 11 octobre 2018 à 16h45). Les auteurs remercient également Mme Moyim Kim de l’Université d’État du Mississippi pour son aide avec les illustrations. Recherche soutenue par le Collège de médecine vétérinaire de l’Université d’État du Mississippi.
Abréviations utilisées
AP-1 | Protéine activatrice-1 |
APC | cellule présentatrice d’antigène |
CDB | Cannabidiol |
CNS | Système nerveux central |
DNBS | acide dinitrobenzène sulfonique |
EAE | encéphalomyélite auto-immune expérimentale |
ERK | kinase régulée par le signal extracellulaire |
FAAH | hydrolase d’amide d’acides gras |
IFN-γ | interféron-gamma |
IL | Interleukine |
i.n. | intranasale |
iNOS | oxyde nitrique synthase inductible |
w... | Intrapéritonéale |
JNK | c-jun N-terminal kinase |
.MP2 | lipopolysaccharide |
MDSC | cellules suppressives dérivées de myéloïdes |
Mirna | microARN |
MOG | glycoprotéine oligodendrocytaire de myéline |
Le | myéloperoxydase |
MS | sclérose en plaques |
Le | facteur nucléaire des lymphocytes T activés |
NF-κB | facteur nucléaire-κB |
PHA | phytohémagglutinine |
PMA/IO | Phorbol 12-Myristate 13-acétate/ionomycine |
PPAR-γ | récepteur gamma activé par les proliférateurs de peroxysomes |
ROS | Espèces réactives de l’oxygène |
sRBC | globules rouges de mouton |
STAT | Transducteur de signal et activateur de transcription |
THC | Δ9-tétrahydrocannabinol |
TMEV | Virus de l’encéphalomyélite murine de Theiler |
Le | Acide 2,4,6-trinitrobenzène sulfonique |
TNF-α | facteur de nécrose tumorale-alpha |
Treg | lymphocytes T régulateurs |
TRPV1 | potentiel de récepteur transitoire vanilloïde 1 |
VCAM-1 | molécule d’adhésion cellulaire vasculaire-1 |
Déclaration de divulgation de l’auteur
Il n’existe pas d’intérêts financiers concurrents.
Renseignements sur le financement
Financement fourni par le Mississippi State University College of Veterinary Medicine.