L’objectif principal de l’étude était l’induction de la rémission, définie comme un indice d’activité de la maladie de Crohn (CDAI) de 150 ou moins après 8 semaines de traitement au cannabis. Les objectifs secondaires étaient le taux de réponse, déterminé comme une réduction de 100 points de l’IASC, une réduction d’au moins 0,5 mg de la protéine C-réactive (CRP) ou une amélioration de la qualité de vie d’au moins 50 points, telle que mesurée par l’enquête sur la santé Short-Form 36 (SF-36).

Les patients ayant reçu un diagnostic établi de maladie de Crohn qui ont été référés à l’Institut de gastroentérologie du Meir Medical Center, un établissement de soins tertiaires, entre septembre 2010 et septembre 2011 ont été examinés pour leur éligibilité. Les patients éligibles étaient âgés d’au moins 20 ans et avaient la maladie de Crohn active, avec un score CDAI calculé entre 200 et 450 points. Tous les patients avaient échoué à au moins une forme de traitement médical pour la maladie, y compris la mésalamine, les corticostéroïdes, les thiopurines, le méthotrexate ou les anti-TNF-α. Les patients recevant des corticostéroïdes ont pris une dose stable pendant au moins 1 mois, et ceux recevant des thiopurines ont reçu une dose stable pendant au moins 3 mois. L’échec de l’anti-TNF-α a été déclaré après au moins 4 doses. Les patients présentant le syndrome de l’intestin court, une sténose symptomatique, un abcès, une chirurgie abdominale au cours des 3 mois précédents, une grossesse ou une intention de devenir enceinte dans les 6 mois, des antécédents de maladie mentale, d’abus de drogues ou de consommation antérieure de cannabis ont été exclus. Les patients ont également été exclus si, de l’avis de leur médecin, ils pourraient être vulnérables à la toxicomanie ou à l’instabilité mentale. Le protocole de l’étude a été approuvé par le comité d’éthique de l’établissement. Tous les patients ont fourni un consentement éclairé écrit avant l’inscription. Tous les co-auteurs ont eu accès aux données de l’étude et ont examiné et approuvé le manuscrit final.

En utilisant la méthode de bloc  Dans un rapport de 1: 1, les patients ont été assignés au hasard pour recevoir du cannabis médical ou un placebo sous forme de cigarettes. Les patients et les investigateurs ont été mis en aveugle par l’affectation du groupe de traitement. Chaque cigarette contenait 0,5 g de fleurs de cannabis séchées (les fleurs ont une teneur en THC plus élevée que les feuilles), ce qui correspond à 115 mg de THC. Le cannabis actif a été fabriqué à partir de fleurs séchées de plantes génétiquement identiques de Cannabis sativa Variety Indica Erez (avec l’aimable autorisation de Tikun Olam, Ltd, Tel Aviv, Israël), connues pour contenir 23% de THC et moins de 0,5% de CBD. Le placebo était composé de fleurs de cannabis dont le THC avait été extrait. Les fleurs séchées de cannabis ont été mélangées avec de l’éthanol à 95% (qualité alimentaire) et sont restées dans un bocal en verre propre pendant 2 semaines. L’alcool a ensuite été décanté et de l’éthanol frais à 95% a été ajouté au pot. Cette procédure a été répétée 3 fois. Après cela, les fleurs ont été recouvertes d’un mélange d’alcool comprenant la première fraction de tête de distillat provenant d’un mélange exclusif de jus de grenade biologique (Punica granatum), de péricarpes, de feuilles et de fleurs qui avaient été laissés fermenter jusqu’à la fin (∼2 semaines) en présence de 0,025% de Saccharomyces cerevisiae Var. 18 (avec l’aimable autorisation de Rimonest, Ltd, Haïfa, Israël). Après 3 jours supplémentaires, les esprits ont été décantés et les fleurs ont été laissées sécher à l’air ambiant avec ventilation pendant 72 heures. Le produit final a été testé pour les cannabinoïdes et il a été démontré qu’il contenait moins de 0,4% de THC et des quantités indétectables de tous les autres cannabinoïdes, y compris le CBD. Le processus a été répété et s’est avéré reproductible. Toutes les cigarettes ont été fabriquées à la machine pour s’assurer qu’elles étaient identiques.

P

Analyses statistiques

Sur les 51 patients dépistés, 29 ne répondaient pas aux critères d’inclusion : 15 patients avaient un CDAI inférieur à 200, 7 patients n’ont pas consenti, 1 patient a reçu un diagnostic de colite ulcéreuse, 3 patients ont été désignés pour une intervention chirurgicale (1 en raison d’une sténose de l’intestin grêle et 2 en raison d’un abcès intra-abdominal) et 3 patients recevaient déjà du cannabis médical. Vingt-deux patients éligibles ont été recrutés. Un patient a retiré son consentement avant la consommation du médicament à l’étude et un autre patient s’est retiré après 2 semaines de traitement. Le deuxième patient a été inclus dans l’analyse. Ainsi, 21 patients, 11 dans le groupe d’étude et 10 dans le groupe placebo, ont terminé l’étude (Figure supplémentaire 1). Les détails démographiques des patients sont énumérés dans le tableau 1. Dans le groupe d’étude, 1 patient avait un stimulateur cardiaque permanent, 1 patient avait un diabète de type 2 et 1 patient avait une thalassémie mineure. Un patient du groupe placebo avait un glaucome. Tous les autres patients étaient en bonne santé, à l’exception de la maladie de Crohn.

Vingt patients avaient été traités avec des thiopurines et 18 patients avaient été traités avec des anti-TNF-α dans le passé. Sur les 18 patients traités par anti-TNF-α, 5 patients ont dû arrêter le traitement en raison d’une réaction allergique sévère, 4 patients recevaient toujours un anti-TNF-α, 7 patients n’ont pas répondu ou ont perdu la réponse après au moins une dose d’induction complète, 1 patient a arrêté le traitement malgré son efficacité et 1 patient a arrêté le traitement en raison d’une pneumonie. Au moment de l’étude, 4 patients (3 dans le groupe d’étude et 1 dans le groupe placebo) étaient dépendants des stéroïdes (tableau 2). Un patient a reçu 20 mg de prednisone pendant 2 ans, 1 patient a reçu 35 mg de prednisone pendant 6 mois et 2 patients ont reçu 9 mg de budésonide pendant 2 et 3 ans chacun. Ils ont tous rechuté dès qu’ils ont essayé d’arrêter les stéroïdes. Chez les patients ayant subi une intervention chirurgicale, le temps écoulé entre la chirurgie précédente et l’étude était en moyenne de 6 ans (intervalle de 1 à 30 ans).

Quatre patients du groupe placebo (mais aucun dans le groupe cannabis) se sont détériorés et ont nécessité une intervention de secours au cours de la période d’étude. Trois de ces 4 patients ont cessé de prendre le traitement de l’étude qui leur avait été assigné (c’est-à-dire ont arrêté de fumer les cigarettes placebo) parce qu’ils croyaient que cela ne les aidait pas. Trois patients dépendants aux stéroïdes du groupe cannabis ont arrêté de prendre des stéroïdes au cours de l’étude. Ainsi, à la fin de l’étude, aucun patient du groupe cannabis n’avait besoin de stéroïdes. Deux patients du groupe d’étude, qui ont été traités avec des opiacés en raison de douleurs abdominales chroniques sévères, ont arrêté les opiacés pendant l’étude.

Une augmentation significative de la qualité de vie évaluée par SF-36 a été observée dans le groupe cannabis (de 68 à la semaine 0 à 86 après 8 semaines de traitement; P = 0,05), bien qu’aucun effet n’ait été observé dans le groupe placebo (SF-36, 71 vs 79 ; P = 0,5). Le delta de SF-36 entre la mesure initiale et après 8 semaines était de +28 et +5 dans les groupes étude et placebo, respectivement (P = 0,04). Il n’y a eu aucun changement significatif dans la numération globulaire, la CRP ou la fonction hépatique et rénale au cours de l’étude (tableau 3). La CRP avant le traitement était de 1,4 ± 2 mg / dL et de 2,6 ± 2,5 mg / dL (normale, <0,5 mg / dL) dans les groupes cannabis et placebo, respectivement (P = 0,1). Une diminution de la CRP de plus de 0,5 mg / dL de la semaine 0 à la semaine 8 a été observée chez 3 patients du groupe d’étude et 2 patients du groupe placebo (P = 0,43).

Tableau 3Analyses de laboratoire

Test	Étude (N = 11)			Placebo (N = 10)
	Commencer	Fin	Valeur P	Commencer	Fin	Valeur P
Taux d’hémoglobine, g/dL	12,8 ± 1	13,0 ± 1,3	.3	12 ± 1	12 ± 2	.6
Hématocrite %	39,4 ± 3	35,1 ± 4	.3	38 ± 5	37 ± 6	.6
Nombre de globules blancs, K/μL	8 ± 3	8,2 ± 3	.9	6,1 ± 2	5,7 ± 2	.7
CRP, mg/dL	1,44 ± 2	0,99 ± 0,9	.4	2,6 ± 2,5	1,7 ± 0,7	.2

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Il n’y avait aucune différence entre les groupes d’étude et de placebo en ce qui concerne les effets secondaires, y compris la somnolence, les nausées et la confusion. Cependant, le groupe d’étude a signalé significativement moins de douleur, une amélioration de l’appétit et une plus grande satisfaction du traitement (tableau 4). Les patients ont nié tout symptôme de sevrage lors de l’arrêt de la consommation de cannabis à la fin de l’étude. Une évaluation en aveugle a été réalisée à la fin de l’étude pour chaque patient. À l’exception de 2 patients dans le groupe placebo, tous les autres patients ont été en mesure de dire correctement s’ils recevaient du cannabis ou un placebo.

Tableau 4Effets secondaires

	Médiane placebo (minimum-maximum)	Médiane du cannabis (minimum-maximum)	Valeur P
Effets secondaires négatifs un
Somnolence	4 (3–4)	3 (1–6)	.5
Nausée	4 (3–4)	4 (1–4)	.3
Concentration	4 (4–5)	4 (4–7)	.3
Perte de mémoire	4 (4–4)	4 (4–6)	.4
Confusion	2 (2–2)	2 (1–2)	.4
Vertiges	2 (1–2)	2 (1–2)	.9
Effets secondaires positifs b
Douleur	4 (3–4)	1 (1–2)	.001
Appétit	4 (4–4)	2 (1–4)	.008
Satisfaction	7 (3–7)	1 (1–4)	.002

a Sur une échelle de 1 à 7, où 1 = aucun effet; 7 = effet très fort.

b Sur une échelle de 1 à 7, où 1 = très satisfait; 7 = très insatisfait.

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Discussion

Bien qu’un corpus important de travaux suggère que les cannabinoïdes suppriment l’inflammation  et de nombreux patients atteints de MII s’automédiquent avec du cannabis, il n’y a pas d’essais contrôlés par placebo évaluant son efficacité dans la maladie inflammatoire. Cela pourrait être dû à la réticence à consommer une drogue illégale. Il s’agissait d’un essai contrôlé par placebo visant à évaluer de manière critique la consommation de cannabis pour le traitement de la maladie de Crohn.

Le critère d’évaluation principal de cette étude était l’induction de la rémission. Bien que 5 patients du groupe d’étude et 1 patient du groupe placebo soient entrés en rémission clinique, la différence n’a pas atteint la signification statistique, peut-être en raison de la petite taille de l’échantillon. Cependant, nos données ont montré que 8 semaines de traitement avec du cannabis riche en THC, mais pas un placebo, étaient associées à une diminution significative de 100 points des scores CDAI.

Dans cet essai, le cannabis a induit une rémission clinique chez 50% des patients. Compte tenu du fait que nos participants avaient la maladie de Crohn de longue date, avec 80% de non-réponse ou d’intolérance aux anti-TNF-α, ce résultat est impressionnant. Dans cet essai, l’amélioration observée était uniquement symptomatique, sans preuve objective de réduction de l’activité inflammatoire. De plus, les patients ont rechuté 2 semaines après l’arrêt du traitement au cannabis. Par conséquent, sur la base des données disponibles, on ne peut pas soutenir que le cannabis est un traitement efficace pour le processus inflammatoire de la maladie de Crohn. Ainsi, jusqu’à ce que d’autres études soient menées, le cannabis devrait être réservé à un usage compassionnel uniquement chez les patients qui ont épuisé toutes les autres options médicales et chirurgicales.

Comme il s’agissait d’une étude pilote, les données d’efficacité probable n’étaient pas disponibles, de sorte que le calcul de la puissance ne pouvait être fondé que sur une estimation. Avec un niveau de signification de 5% et une puissance de 80% pour détecter une différence significative de 100 points dans la CDAI, nous aurions besoin d’un échantillon de 12 patients dans chaque groupe, soit un total de 24 patients.

Les préparations à base de plantes présentent des problèmes pour mesurer la contribution de chaque constituant d’un mélange. Ainsi, des erreurs peuvent être commises dans l’utilisation d’extraits non standardisés pour les essais cliniques. Nous avons traité ce problème en utilisant du cannabis fabriqué à partir de plantes génétiquement identiques cultivées à partir de brindilles de la même plante mère et dans des conditions égales. Les plantes ont été testées pour vérifier une teneur égale en ingrédients actifs. Nous avons également normalisé les cigarettes fabriquées à la machine pour qu’elles contiennent des poids égaux de fleurs de cannabis.

Bien qu’il s’agisse d’un essai contrôlé par placebo, la mise en aveugle complète des patients n’était pas facile à réaliser en raison des effets psychotropes possibles. Nous avons essayé de minimiser cette limitation en ne recrutant que des patients naïfs aux cannabinoïdes. Cependant, à la fin de la période d’étude, la plupart des sujets étaient en mesure de dire correctement s’ils recevaient le médicament à l’étude ou le placebo. Les futures études avec administration orale pourraient surmonter ce problème en raison d’une absorption plus lente.

En résumé, dans cette étude pilote contrôlée, le traitement au cannabis n’était pas supérieur au placebo dans l’induction de la rémission. Cependant, le cannabis a fourni un taux significativement plus élevé de réponse clinique sans effets secondaires alarmants. La variété de cannabis utilisée était particulièrement riche en THC, mais d’autres cannabinoïdes peuvent également être bénéfiques. De futures études contrôlées de plus grande envergure devraient examiner le rôle des cannabinoïdes dans le contrôle de l’inflammation et des symptômes des MII.