Introduction

La régulation de l’apport alimentaire est une interaction complexe entre le système nerveux central (SNC) et l’activité de plusieurs organes impliqués dans l’homéostasie énergétique. C’est une composante du bilan énergétique où la signalisation endocrinienne de la périphérie vers le SNC joue un rôle particulièrement important (Woods et D’Alessio, 2008). Dans le SNC, il implique plusieurs structures cérébrales et effecteurs tels que les neuropeptides, les monoamines et le système endocannabinoïde (Valassi et al., 2008).

Le Δ9-tétrahydrocannabinol (Δ9-THC) est le composant principal de la plante Cannabis sativa, responsable de ses effets comportementaux ainsi que de l’augmentation de la faim. Deux récepteurs cannabinoïdes ont maintenant été identifiés, nommés CB1 et CB2. Le récepteur CB1 est exprimé principalement dans plusieurs zones du cerveau impliquées dans la régulation de l’appétit telles que l’hypothalamus et le noyau accumbens, et en périphérie dans le foie, le tractus gastro-intestinal, le pancréas, le tissu adipeux et les muscles squelettiques (Di Marzo et Petrosino, 2007, Matias et al., 2008, Soria-Gomez et al., 2007). Les récepteurs CB2 sont principalement exprimés dans les cellules immunitaires telles que les monocytes, mais sont également présents dans le cerveau et le muscle cardiaque (Cavuoto et al., 2007, Fernandez-Lopez et al., 2007, Pacher et Ungvari, 2008).

L’effet hyperphage du Δ9-THC chez les rats est remarquablement fort, ce qui entraîne une surconsommation chez les animaux même lorsqu’ils sont nourris (Williams et coll., 1998). Il a été démontré que cet effet est médié par les récepteurs CB1, puisqu’il est inversé par l’antagoniste sélectif des récepteurs CB1 SR141716A (rimonabant), mais pas par l’antagoniste sélectif des récepteurs CB2 SR144258 (Williams et Kirkham, 2002). Des effets hyperphagiques similaires médiés par CB1 ont également été signalés après l’administration des endocannabinoïdes anandamide et 2-arachidonoyl glycérol (2-AG) (Gomez et al., 2002, Hao et al., 2000, Jamshidi et Taylor, 2001, Kirkham et al., 2002, Williams et Kirkham, 1999). Les deux composés sont capables de favoriser l’alimentation lorsqu’ils sont administrés dans les noyaux hypothalamiques et dans la coquille du noyau accumbens (Jamshidi et Taylor, 2001, Kirkham et Williams, 2001, Kirkham et coll., 2002), régions associées à la motivation alimentaire (Kirkham et coll., 2002, Schwartz et coll., 2000). De plus, l’administration aiguë ou chronique d’antagonistes des récepteurs CB1 comme le rimonabant ou l’AM251 supprime l’apport alimentaire (Colombo et coll., 1998, Vickers et coll., 2003) et réduit la consommation d’aliments appétissants chez les animaux de laboratoire (Gallate et coll., 1999, Simiand et coll., 1998). Ensemble, ces résultats soutiennent un rôle clé pour les endocannabinoïdes dans le contrôle de l’alimentation.

Le cannabidiol (CBD) est un autre constituant de C. sativa qui peut constituer jusqu’à 40 % des extraits de cannabis (Grlie, 1976) et ne provoque pas les effets psychologiques typiques du Δ9-THC (Zuardi et coll., 1982). De plus, il a été démontré que le CBD antagonise plusieurs effets du Δ9-THC (D’Souza et al., 2004) et peut avoir des propriétés antipsychotiques (Zuardi et al., 2006), anxiolytiques (Guimaraes et al., 1990, Resstel et al., 2006), antidépresseurs (Zanelati et al., 2010) et neuroprotecteurs (Hermann et al., 2007).

Les mécanismes des effets du CBD ne sont pas tout à fait clairs. Bien qu’il ait une faible affinité pour les récepteurs CB1 (Petitet et al., 1998, Thomas et al., 1998), il pourrait antagoniser les effets des agonistes cannabinoïdes (Pertwee et al., 2002, Zuardi et al., 1981). De plus, le CBD bloque la recapture de l’anandamide (Bisogno et al., 2001) et agit comme agoniste des récepteurs 5-HT1A (Resstel et al., 2009, Russo et al., 2005, Zanelati et al., 2010). Les systèmes sérotoninergiques centraux sont également impliqués dans la régulation du comportement alimentaire (Leibowitz, 1990, Leibowitz et Alexander, 1998) et l’agoniste des récepteurs 5-HT1A 8-OH-DPAT induit une hyperphagie chez les rats rassasiés (Dourish et coll., 1985).

Par conséquent, sur la base de ces éléments de preuve, la présente étude visait à étudier les effets du CBD sur les changements d’apport alimentaire induits par les agonistes des récepteurs CB1 et 5-HT1A.

Méthodes

Résultats

 

Effet du CBD sur les animaux nourris et à jeun

La quantité de nourriture ingérée par les animaux à jeun était significativement plus élevée que celle ingérée par les animaux nourris (facteur de condition, F_1,32 = 199, p < 0,0001). Le CBD n’a pas modifié l’apport alimentaire dans aucun des deux groupes (facteur de traitement F_3,32 = 0,09, p > 0,05 et il n’y avait pas d’interaction entre les facteurs F_3,32 = 1,3, p > 0,05) (Fig. 1).

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Fig. 1. Effets de l’injection systémique de véhicule (n = 5/groupe) ou de 1, 10 ou 20 mg/kg de CBD (n = 5/groupe) sur l’apport alimentaire (g) par des rats nourris ou à jeun. Les colonnes représentent les moyennes et les barres représentent le SEM.

 

Effet du CBD sur l’hyperphagie induite par WIN55,212-2

Le CBD a diminué l’hyperphagie induite par WIN55,212-2 chez les rats nourris et à jeun (facteur de traitement F_3,30 = 57,7, p < 0,0001, interaction entre facteurs, F_3,30 = 1,7, p > 0,05) (Fig. 2).

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Fig. 2. Effets de l’injection systémique de véhicule + véhicule (veh, n = 4), véhicule + WIN55,212-2 (WIN, 2 mg/kg, n = 5), CBD (20 mg/kg) + véhicule (n = 5), CBD (20 mg/kg) + WIN (2 mg/kg, n = 5), sur l’apport alimentaire (g ) par des rats nourris ou à jeun. Les colonnes représentent les moyennes et les barres représentent le SEM, *p < 0,0001 par rapport au véhicule + groupe de véhicules respectif; #p < 0,0001 par rapport au groupe véhicule + WIN respectif.

 

Effet du CBD sur l’hyperphagie induite par le 8-OH-DPAT

Le CBD a diminué l’hyperphagie induite par le 8-OH-DPAT chez les rats nourris et à jeun (facteur de traitement F_3,32 = 21,5, p < 0,0001, interaction entre facteurs, F_3,32 = 1,4, p > 0,05) (Fig. 3).

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Fig. 3. Effets de l’injection systémique de véhicule + véhicule (veh, n = 5), véhicule + 8-OH-DPAT (1 mg/kg, n = 5 ), CBD (20 mg/kg) + véhicule (n = 5), CBD (20 mg/kg) + 8-OH-DPAT (1 mg/kg, n = 5), sur l’apport alimentaire ( g) par des rats nourris ou à jeun. Les colonnes représentent les moyennes et les barres représentent le SEM, *p < 0,0001 par rapport au véhicule + groupe de véhicules respectif; #p < 0,0001 par rapport au véhicule respectif + groupe 8-OH-DPAT.

Discussion

L’administration systémique de CBD n’a entraîné aucun changement dans l’apport alimentaire chez les rats nourris ou à jeun. Ce résultat concorde avec les conclusions de Wiley et coll. (2005). Ils ont montré chez la souris que le CBD ne modifiait ni l’apport alimentaire ni l’activité locomotrice à des doses jusqu’à 10 fois supérieures à celles du Δ9-THC. Bien qu’il y ait eu une tendance, Riedel et al. (2009) ont également récemment échoué à montrer un effet hypophage significatif du CBD (10 mg / kg) chez la souris.

Le CBD, cependant, a pu prévenir les effets hyperphagiques de l’agoniste des récepteurs CB1 WIN55,212-2. Il a été démontré que le CBD interfère avec plusieurs effets médiés par les agonistes des récepteurs CB1 ou les agonistes partiels tels que le THC (Carlini et al., 1970, Karniol et Carlini, 1973, Zuardi et al., 1981). Dans la même étude où le CBD n’a pas réussi à modifier l’apport alimentaire par lui-même, il a montré des effets synergiques avec un extrait de cannabis contenant principalement le phytocannabinoïde Δ9-tétrahydrocannabivarine, un effet qui a été attribué à un bloc induit par le CBD de THC résiduel contenu dans l’extrait (Riedel et al., 2009). Une étude clinique récente a montré que les fumeurs de souches riches en CBD:THC présentaient un biais attentionnel réduit aux stimuli médicamenteux et alimentaires par rapport aux fumeurs à faible teneur en CBD:THC (Morgan et al., 2010). Les auteurs ont expliqué cette découverte par une possible propriété antagoniste ou agonistique inverse du CBD sur les récepteurs CB1 (Pertwee, 2008).

Bien qu’il ait été proposé que les effets du Δ9-THC soient médiés par un agonisme partiel au niveau des récepteurs CB1 centraux (Pertwee, 2008), le mécanisme d’action moléculaire précis du CBD n’est pas clair et peut impliquer une grande variété de mécanismes (Izzo et al., 2009, Mechoulam et al., 2007). Malgré sa faible affinité pour les récepteurs CB1 et CB2, le CBD est capable d’antagoniser les agonistes des récepteurs CB1/CB2 à des concentrations raisonnablement faibles (Thomas et coll., 2007). Il est également capable d’antagoniser, à de faibles concentrations, le nouveau récepteur cannabinoïde présumé GPR55 (Ryberg et al., 2007). Enfin, le CBD peut bloquer l’absorption de l’anandamide et inhiber son hydrolyse enzymatique (Bisogno, 2008).

Nous avons également évalué les effets du CBD par rapport à un autre médicament capable de provoquer une hyperphagie chez le rat, l’agoniste sérotoninergique 8-OH-DPAT. La sérotonine (5-HT) joue un rôle important dans le contrôle du comportement alimentaire (Blundell, 1977, Blundell, 1984, Simansky, 1996). La 5-HT agit sur un certain nombre de sous-types de récepteurs différents (Hoyer et coll., 2002) et on a généralement constaté que les médicaments qui sont agonistes de ces multiples récepteurs 5-HT diminuent l’apport alimentaire (Blundell, 1984). Il a toutefois été démontré que l’agoniste des récepteurs 5-HT1A 8-OH-DPAT produit une hyperphagie chez les rats nourris (Dourish et coll., 1985, Ebenezer, 1992). Des effets similaires sur l’apport alimentaire ont été obtenus avec d’autres agonistes des récepteurs 5-HT1A, tels que la buspirone et la gépirone (Ebenezer et Parrott, 1993, Fletcher et Davies, 1990, Gilbert et Dourish, 1987). Le mécanisme par lequel ces agonistes des récepteurs 5-HT1A augmentent l’alimentation a fait l’objet de nombreuses recherches. Des études électrophysiologiques, neurochimiques et comportementales ont suggéré qu’ils agissent sur les autorécepteurs somatodendritiques 5-HT1A dans les noyaux du raphé pour diminuer la fonction 5-HT dans le système nerveux central (Bendotti et Samanin, 1986, Hjorth et Magnusson, 1988, Sharp et al., 1990, Sprouse et Aghajanian, 1987 ). Ainsi, leur mécanisme d’action reste cohérent avec le rôle inhibiteur putatif de la 5-HT dans le contrôle du comportement ingestif. Le CBD peut agir comme un agoniste des récepteurs 5-HT1A (Bisogno, 2008) et ce mécanisme a été lié à plusieurs effets médiés par ce médicament, tels que les effets anxiolytiques et antidépresseurs (Campos et Guimaraes, 2008, Zanelati et al., 2010). Compte tenu de cela, l’effet inhibiteur sur l’hyperphagie induite par le 8-OH-DPAT est quelque peu surprenant. Il est toutefois possible que le CBD produise son effet sur l’apport alimentaire en agissant, à ces doses, sur les récepteurs 5-HT1A post-synaptiques (Campos et Guimaraes, 2008) ou par un mécanisme différent. Par exemple, plusieurs études ont démontré que les cannabinoïdes modulent la synthèse, la libération et le renouvellement du 5-HT dans les zones de projection du noyau du raphé dorsal (Egashira et al., 2002, Nakazi et al., 2000, Sagredo et al., 2006, Tzavara et al., 2003). En antagonisant l’action inhibitrice médiée par CB1 sur la libération de sérotonine, le CBD pourrait inverser les conséquences de la diminution de l’activité neuronale 5-HT par les agonistes 5-HT1A.

L’apport alimentaire a été évalué pendant seulement 1 h et sans tenir compte de l’ingestion concomitante d’eau. Bien que cette dernière condition ne semble pas conforme au comportement alimentaire normal, plusieurs études dans la littérature ont utilisé un protocole similaire (Higgs et al., 2005, Kittner et al., 2006, Petrovich et al., 2007, Scopinho et al., 2008). Le CBD, cependant, n’était efficace que lorsque l’apport alimentaire était pharmacologiquement stimulé. Par conséquent, même si les systèmes cannabinoïde et sérotoninergique ont été liés au contrôle de l’apport alimentaire, les résultats actuels ne permettent pas de conclure à l’utilité de ce médicament pour traiter les troubles de l’alimentation. D’autres études, abordant ces limitations (durée de l’effet du médicament, effets chez les animaux autorisés à boire librement pendant le test) ainsi que les effets du CBD sur d’autres stimuli et situations hyperphagiques doivent être réalisées.

Même ainsi, les résultats actuels, en suggérant que le CBD peut spécifiquement atténuer le stimulus hyperphagique des agonistes CB1 ou 5HT1A, pourraient indiquer une autre utilisation clinique potentielle de ce médicament. Ceci est particulièrement important étant donné que l’antagoniste des récepteurs CB1, le rimonabant, un médicament efficace pour réduire le désir de manger chez les humains qui était utilisé comme agent thérapeutique pour le traitement de l’obésité (Christensen et al., 2007), a récemment été retiré de l’utilisation clinique en raison d’effets collatéraux tels que la dépression et l’anxiété (Taylor, 2009 ). Le CBD, en revanche, est dépourvu de ces effets secondaires. Au contraire, les résultats précliniques et cliniques suggèrent qu’il a des propriétés anxiolytiques et antidépressives (Guimaraes et al., 1990, Zanelati et al., 2010).

En conclusion, les résultats actuels indiquent que le CBD, bien qu’il ne diminue pas l’apport alimentaire en soi, peut prévenir les effets hyperphagiques des agonistes des récepteurs CB1 et 5-HT1A. Étant donné que ce médicament n’a apparemment pas les effets secondaires précédemment rapportés avec l’antagoniste des récepteurs CB1 rimonabant, il pourrait être utile pour le traitement des troubles de l’alimentation.

Conflits d’intérêts

Les auteurs ne font état d’aucun conflit d’intérêts.

Déclaration

Le comité d’éthique animale de l’établissement a approuvé les conditions d’hébergement et les protocoles expérimentaux.