CONCEPTION ET SUPERVISION DES ESSAIS

Nous avons mené cet essai de phase 3, multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo dans 30 centres participants (20 aux États-Unis, 5 en Espagne, 3 au Royaume-Uni et 2 en France). Les patients ont été recrutés du 8 juin au 15 décembre 2015. Les patients ont été suivis jusqu’à 24 semaines. L’essai comprenait une période de référence de 4 semaines, une période de traitement de 14 semaines (2 semaines d’escalade de dose, suivies de 12 semaines de dosage stable [phase d’entretien]), une période de réduction progressive allant jusqu’à 10 jours et une période de suivi de l’innocuité de 4 semaines après l’arrêt du cannabidiol ou du placebo (Fig. S1 de l’appendice supplémentaire, disponible avec le texte intégral de cet article à la NEJM.org).

Le protocole, disponible au NEJM.org, a été approuvé par le comité d’examen institutionnel ou le comité d’éthique indépendant de chaque centre participant. Tous les patients ou leurs soignants ont fourni un consentement éclairé écrit, et les enfants ont donné leur consentement lorsque cela était possible. Un comité de surveillance des données et de la sécurité a surveillé la sécurité des patients, et un comité d’arbitrage a évalué tout signe d’abus potentiel du médicament de l’essai de cannabidiol. L’essai a été mené conformément aux normes éthiques de l’International Conference on Harmonisation Good Clinical Practice guidelines. Tous les auteurs se portent garants de l’exactitude et de l’exhaustivité des données rapportées sur les résultats et les événements indésirables, ainsi que de la fidélité de l’essai au protocole. Le cannabidiol et le placebo utilisés dans l’essai ont été fournis par le promoteur (GW Pharmaceuticals). Le manuscrit a été écrit par les auteurs, dont trois étaient des employés de GW Pharmaceuticals.

PATIENT

Les patients atteints du syndrome de Lennox-Gastaut étaient éligibles à l’inclusion dans l’essai s’ils étaient âgés de 2 à 55 ans ; avait un électroencéphalogramme qui montrait un profil de complexes de pointes et d’ondes lents (<3,0 Hz), ce qui est caractéristique de la maladie; et ont eu au moins deux types de crises généralisées, y compris les crises de chute, pendant au moins 6 mois. Une crise de goutte a été définie comme une crise d’épilepsie (atonique, tonique ou tonico-clonique) impliquant tout le corps, le tronc ou la tête qui conduit ou pourrait entraîner une chute, une blessure ou un affaissement sur une chaise. Les patients éligibles prenaient entre un et quatre médicaments antiépileptiques et avaient au moins deux crises de goutte par semaine au cours de la période de référence. Toutes les doses de médicaments et les interventions non pharmacologiques pour l’épilepsie (y compris le régime cétogène et la stimulation du nerf vague) devaient être stables dans les 4 semaines précédant le dépistage et tout au long de l’essai. Les principaux critères d’exclusion étaient des conditions médicales instables au cours des 4 semaines précédant le dépistage, des antécédents d’abus d’alcool ou de substances, la consommation de cannabis récréatif ou médical au cours des 3 mois précédents, l’utilisation de corticotropines au cours des 6 mois précédents ou l’utilisation actuelle de felbamate depuis moins de 1 an.

PROCÉDURES

Les patients ont commencé une période de référence de 4 semaines après le dépistage, et ceux qui répondaient aux critères d’admissibilité ont été assignés au hasard à l’un des trois groupes d’essai lors d’une visite ultérieure dans les 28 à 31 jours suivant la visite de dépistage. Un calendrier de randomisation des blocs généré par ordinateur, avec des tailles de blocs de six, a été produit par un statisticien indépendant et conservé dans un endroit central. Un système de réponse vocale interactive ou Web a été utilisé pour assigner au hasard les patients, dans un rapport de 2:2:1:1, à recevoir du cannabidiol à une dose de 20 mg par kilogramme de poids corporel par jour (le groupe cannabidiol de 20 mg) ou de 10 mg par kilogramme par jour (le groupe cannabidiol de 10 mg) ou un placebo correspondant administré à un volume équivalent à celui de la dose de 20 mg de cannabidiol ou de la dose de 10 mg (le groupe placebo). Le traitement actif était une formulation pharmaceutique d’origine végétale de solution buvable purifiée de cannabidiol (100 mg par millilitre). Le cannabidiol et la solution placebo correspondante (excipients seuls) ont été fournis dans des flacons identiques en verre ambré de 100 ml.

Le cannabidiol ou le placebo a été administré par voie orale deux fois par jour en doses égales à parts égales, commençant à 2,5 mg par kilogramme par jour et augmentant de 2,5 à 5,0 mg par kilogramme tous les deux jours jusqu’à ce que la dose cible soit atteinte. Les patients ou leurs soignants ont été formés pour enregistrer, à l’aide d’un système de réponse vocale interactif, le nombre et le type de crises, y compris les crises par goutte, qui se produisaient chaque jour. Ils ont également consigné dans des journaux papier l’utilisation du cannabidiol ou du placebo, l’utilisation de médicaments concomitants et les événements indésirables survenus pendant les périodes de traitement et de suivi. Les visites à la clinique ont eu lieu 2, 4, 8 et 14 semaines après la randomisation; des appels téléphoniques supplémentaires pour évaluer l’utilisation concomitante de médicaments et les événements indésirables ont été effectués à 6 semaines et 10 semaines, après la réduction progressive du cannabidiol ou du placebo, et à 4 semaines après l’administration de la dose finale (Fig. S1 de l’appendice supplémentaire). Les patients qui ont terminé la période de traitement pouvaient participer à un essai de prolongation ouvert dans le cadre d’un protocole distinct (ClinicalTrials.gov numéro, NCT02224573. S’ouvre dans un nouvel onglet). Des informations sur les écarts par rapport au protocole sont fournies dans l’annexe supplémentaire.

MESURES DES RÉSULTATS

Le critère de jugement principal était la variation en pourcentage par rapport aux valeurs initiales de la fréquence des crises de gouttes (moyenne par 28 jours) au cours de la période de traitement. Un comité indépendant d’experts du Consortium pour l’étude sur l’épilepsie (http://epilepsyconsortium.org. S’ouvre dans un nouvel onglet) a examiné les antécédents documentés de crises des patients et tout nouveau type de convulsions signalé au cours de la période de traitement.

Les principaux critères de jugement secondaires étaient le pourcentage de patients présentant une réduction d’au moins 50 % de la fréquence des crises par goutte par rapport aux valeurs initiales ; la variation en pourcentage par rapport à la valeur de référence de la fréquence de tous les types de crises (saisies totales); et l’impression globale de changement du patient ou du soignant par rapport à la valeur de référence de l’état général, évaluée sur une échelle de 7 points qui comprenait trois catégories d’amélioration (légèrement améliorée, beaucoup améliorée ou très améliorée), trois catégories d’aggravation (légèrement pire, bien pire ou très pire) et une option de « pas de changement ». Ces mesures ont été préspécifiées comme critères de jugement secondaires clés dans le plan d’analyse statistique (disponible avec le protocole), mais pas dans le protocole. L’analyse du pourcentage de patients présentant une réduction d’au moins 50 % de la fréquence des crises d’épilepsie par goutte par rapport aux valeurs initiales a été incluse comme critère de jugement secondaire clé à la demande de l’Agence européenne des médicaments.

Les autres critères de jugement secondaires incluaient le pourcentage de patients présentant une fréquence de crise d’au moins 25 %, d’au moins 75 % et de 100 % par rapport aux valeurs initiales ; le pourcentage de patients dont la fréquence des crises d’épilepsie s’est aggravée ou améliorée au cours de la période de traitement; le pourcentage de réduction par rapport à la valeur initiale de la fréquence des crises sans goutte (toutes les crises sauf les crises par goutte), des crises convulsives (crises toniques-cloniques, toniques, cloniques ou atoniques), des crises non convulsives (crises myocloniques, crises partielles facilement identifiables en raison d’une composante motrice, autres crises partielles ou crises d’absence) et des crises individuelles selon le type; l’impression globale du patient ou du soignant de changement dans la durée de la crise par rapport à la valeur initiale (diminution, maintien de la même ou augmentation); le changement par rapport à la ligne de base dans la perturbation du sommeil, évalué sur une échelle de 0 (dormait extrêmement bien) à 10 (incapable de dormir du tout); le changement par rapport à la ligne de base du score sur l’échelle de somnolence d’Epworth¹⁰ (intervalle, de 0 à 24, les scores les plus élevés indiquant une plus grande somnolence diurne); le changement par rapport au score initial du questionnaire sur la qualité de vie dans l’épilepsie infantile¹¹ (intervalle, de 0 à 100, les scores les plus élevés indiquant une meilleure fonction); le changement par rapport à la ligne de base du score sur les échelles de comportement adaptatif de Vineland, deuxième édition (Vineland-II; fourchette, 20 à 160, les scores les plus élevés indiquant une meilleure adaptation comportementale); et la sécurité. La gravité et la causalité des événements indésirables ont été déterminées par les investigateurs et n’ont pas fait l’objet d’une décision indépendante. Le plan d’analyse statistique incluait des critères de jugement secondaires supplémentaires qui n’ont pas été analysés parce qu’ils présentaient une faible fréquence d’événements, une faible participation ou ont été introduits tardivement dans la conduite de l’essai.

ANALYSE STATISTIQUE

Sur la base des effets placebo précédemment rapportés sur les taux de crises dans d’autres essais impliquant des patients atteints du syndrome de Lennox-Gastaut^12,13 et en tenant compte d’un effet placebo légèrement plus important en raison d’une attente d’effet plus élevée avec le cannabidiol qu’avec d’autres agents, nous avons supposé que les patients assignés à recevoir le placebo auraient une réduction moyenne de 18% par rapport à la valeur initiale de la fréquence des crises de goutte et que les patients assignés à recevoir du cannabidiol auraient une réduction moyenne de 50%. Nous avons calculé que 50 patients par groupe d’essai fourniraient une puissance de 80% pour détecter une différence de 32 points de pourcentage entre le groupe cannabidiol et le groupe placebo à un niveau de signification bilatéral de 5%. En raison du recrutement rapide après notification de la fermeture imminente du recrutement, plus de patients ont fait l’objet d’une randomisation que prévu initialement.

Le critère de jugement principal a été analysé à l’aide d’un test de somme de rang de Wilcoxon, et la différence médiane estimée (avec des intervalles de confiance à 95 %) entre les groupes d’essai a été calculée à l’aide de l’approche Hodges-Lehmann. Les hypothèses ont été testées dans l’ordre suivant : le groupe cannabidiol à 20 mg, suivi du groupe cannabidiol à 10 mg, a été comparé au groupe placebo en ce qui concerne le critère de jugement principal ; Le groupe cannabidiol à 20 mg a ensuite été comparé au groupe placebo en ce qui concerne chaque critère de jugement secondaire clé dans l’ordre indiqué ci-dessus, puis le groupe cannabidiol à 10 mg a été comparé au groupe placebo pour chaque critère de jugement secondaire clé dans le même ordre. Pour les critères de jugement principaux et secondaires clés uniquement, l’erreur de type I a été contrôlée par une procédure de contrôle hiérarchique, dans laquelle chaque résultat successif n’a été testé que si la comparaison précédente était significative à une valeur P bilatérale de 0,05.

Le pourcentage de patients qui ont eu une réponse (≥50%, ≥75% et 100% de réduction de la fréquence des crises) a été analysé à l’aide d’un test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié selon le groupe d’âge. Un rapport de cotes (le cas échéant) avec des intervalles de confiance à 95 % est également présenté. La variation médiane en pourcentage de la fréquence des crises (totales, non gouttes, convulsives, non convulsives et individuelles par type) a été analysée avec les mêmes méthodes que celles utilisées dans l’analyse des critères de jugement principaux. L’impression globale de changement du patient ou du soignant (état global et durée de la crise) a été analysée à l’aide d’une régression logistique ordinale qui incluait le groupe d’essai (pour l’analyse de l’état global et de la durée de la crise) et le groupe d’âge (pour l’analyse de la durée de la crise uniquement) comme facteurs. Les critères de jugement secondaires de la perturbation du sommeil, de l’échelle de somnolence d’Epworth et de la qualité de vie dans l’épilepsie infantile ont été évalués à l’aide d’une analyse de la covariance qui comprenait les scores de base et le groupe d’âge comme covariables et l’affectation des groupes d’essai comme facteur fixe.

Pour les patients qui se sont retirés de l’essai, les données jusqu’au moment de l’arrêt ont été incluses dans les analyses de résultats, et aucune imputation pour les données manquantes n’a été effectuée. La fréquence mensuelle des crises au cours de la période de traitement a été calculée à l’aide des données disponibles du jour 1 au jour 99 ou des données disponibles au moment de la dernière dose de cannabidiol ou du placebo si le patient a été retiré de l’essai. La fréquence mensuelle des crises a été calculée selon la formule suivante : ([nombre de crises au cours de la période]÷[nombre de jours signalés dans le système d’intervention interactif au cours de la période])×28. Des analyses de sensibilité ont été effectuées pour les critères de jugement principaux et secondaires clés, y compris un dans lequel les données manquantes des jours qui n’ont pas été rapportées dans le système de réponse interactive ont été imputées comme le plus grand nombre de crises pour chaque patient selon la dernière observation reportée, l’observation suivante reportée en arrière et le nombre moyen de crises quotidiennes pendant la période de traitement (calculé à partir de données non manquantes) (Figs. S2 à S4 dans l’appendice supplémentaire). Pour les critères de jugement secondaires autres que les critères de jugement secondaires clés, l’erreur de type 1 n’était pas contrôlée et, par conséquent, seules les statistiques descriptives et les intervalles de confiance à 95 % sont rapportés. Les analyses ont été réalisées avec le logiciel SAS, version 9.3 (SAS Institute).

PATIENT

Au total, l’éligibilité de 293 patients a été évaluée dans 30 centres cliniques; 68 ont été exclus (figure 1). Les 225 patients restants ont fait l’objet d’une randomisation, dont 76 ont été assignés au groupe cannabidiol à 20 mg, 73 au groupe cannabidiol à 10 mg et 76 au groupe placebo ; Tous les patients ont reçu au moins une dose de cannabidiol ou un placebo. Au total, 13 patients (6 %) ont arrêté le traitement par cannabidiol (11 patients) ou par placebo (2 patients) ; Chez 7 des 11 patients qui ont arrêté le cannabidiol, le traitement a été interrompu en raison d’événements indésirables. Les caractéristiques initiales étaient similaires dans les groupes d’essais (tableau 1) ; la majorité des patients étaient blancs et venaient des États-Unis, et 30 % étaient âgés de plus de 18 ans (tableau S1 de l’annexe supplémentaire). Les patients de chaque groupe avaient précédemment reçu une médiane de 6 médicaments antiépileptiques (intervalle de 0 à 22), mais les médicaments n’avaient pas réussi à contrôler les crises; Les patients recevaient une médiane de 3 médicaments antiépileptiques en concomitance au moment de l’entrée dans l’essai. Le médicament antiépileptique le plus courant était le clobazam (49% de tous les patients). Le nombre médian de crises de gouttes au cours de la période de référence de 28 jours était de 85 dans tous les groupes. Sur les 212 patients qui ont terminé la période de traitement, 210 (99%) ont participé à l’essai de prolongation ouvert.

CRITÈRE DE JUGEMENT PRINCIPAL

Le pourcentage médian de réduction par rapport à l’inclusion de la fréquence des crises de goutte par 28 jours au cours de la période de traitement était de 41,9% dans le groupe cannabidiol à 20 mg, de 37,2% dans le groupe cannabidiol à 10 mg et de 17,2% dans le groupe placebo. La différence médiane estimée de réduction entre le groupe cannabidiol à 20 mg et le groupe placebo était de 21,6 points de pourcentage (intervalle de confiance [IC] à 95 %, 6,7 à 34,8 ; P = 0,005), et la différence médiane estimée de réduction entre le groupe cannabidiol à 10 mg et le groupe placebo était de 19,2 points de pourcentage (IC à 95 %, 7,7 à 31,2 ; p = 0,002) (figure 2).

Les résultats des analyses de sensibilité, y compris celles effectuées pour tenir compte des données manquantes, concordaient avec les résultats de l’analyse primaire (Fig. S2 de l’appendice supplémentaire). Les différences entre les groupes d’essai ont favorisé le cannabidiol par rapport au placebo pendant les 4 premières semaines de la phase d’entretien et ont persisté tout au long de la période de traitement.

PRINCIPAUX CRITÈRES DE JUGEMENT SECONDAIRES

Au cours de la période de traitement, un total de 30 patients (39%) dans le groupe cannabidiol 20 mg, 26 patients (36%) dans le groupe cannabidiol 10 mg et 11 patients (14%) dans le groupe placebo ont présenté une réduction d’au moins 50% de la fréquence des crises de goutte par rapport à leur ligne de base (rapport des cotes pour le groupe cannabidiol de 20 mg par rapport au groupe placebo, 3.85; IC à 95 %, 1,75 à 8,47 ; <0,001; et rapport des cotes pour le groupe cannabidiol à 10 mg par rapport au groupe placebo, 3,27; IC à 95 %, 1,47 à 7,26 ; p = 0,003) (figure 3). L’orientation de ces constatations était cohérente dans les analyses de sensibilité (Fig. S3 et S4 dans l’appendice supplémentaire). Le pourcentage de patients présentant une réduction d’au moins 75 % de la fréquence des crises de goutte par rapport aux valeurs initiales était plus élevé dans le groupe cannabidiol à 20 mg (25 %) et dans le groupe cannabidiol à 10 mg (11 %) que dans le groupe placebo (3 %) (Figure 3). Aucun patient n’était exempt de crises de goutte pendant toute la période de traitement (à partir du jour 1); Cependant, 5 patients (7%) dans le groupe cannabidiol à 20 mg, 3 patients (4%) dans le groupe cannabidiol à 10 mg et 1 patient dans le groupe placebo (1%) n’ont pas eu de crises d’épilepsie pendant toute la phase d’entretien (à partir du 15e jour).

Le pourcentage médian de réduction par rapport à l’inclusion de la fréquence de toutes les crises par 28 jours au cours de la période de traitement était de 38,4% dans le groupe cannabidiol à 20 mg, de 36,4% dans le groupe cannabidiol à 10 mg et de 18,5% dans le groupe placebo. La différence médiane estimée de réduction entre le groupe cannabidiol à 20 mg et le groupe placebo était de 18,8 points de pourcentage (IC à 95 %, 4,4 à 31,8 ; P = 0,009), et la différence médiane estimée de réduction entre le groupe cannabidiol à 10 mg et le groupe placebo était de 19,5 points de pourcentage (IC à 95 %, 7,5 à 30,4 ; p = 0,002) (figure 2). L’orientation de ces constatations était cohérente dans les analyses de sensibilité (Fig. S4 de l’appendice supplémentaire).

Une amélioration de l’état général par rapport à la ligne de base (légèrement améliorée, beaucoup améliorée ou très améliorée) selon le patient ou le soignant Impression globale de changement lors de la dernière visite a été rapportée chez 43 des 75 patients (57%) dans le groupe cannabidiol à 20 mg, chez 48 des 73 patients (66%) dans le groupe cannabidiol à 10 mg et chez 33 des 75 patients (44%) dans le groupe placebo (rapport des cotes pour le groupe cannabidiol de 20 mg vs . le groupe placebo, 1,83; IC à 95 %, 1,02 à 3,30 ; P = 0,04; et rapport des cotes pour le groupe cannabidiol à 10 mg par rapport au groupe placebo, 2,57; IC à 95 %, 1,41 à 4,66 ; P=0,002) (Fig. S5 de l’appendice supplémentaire).

AUTRES CRITÈRES DE JUGEMENT SECONDAIRES

L’erreur de type 1 n’a pas été contrôlée dans l’analyse des autres critères de jugement secondaires. Par conséquent, seules les statistiques descriptives et le niveau de confiance à 95 % sont présentés dans le tableau S3 de l’annexe supplémentaire.

INDÉSIRABLES

Six patients du groupe cannabidiol de 10 mg ont reçu temporairement une dose supérieure à la cible et ont donc été inclus dans le groupe cannabidiol à 20 mg pour l’analyse de sécurité. Des événements indésirables ont été rapportés chez 77 des 82 patients (94%) du groupe cannabidiol à 20 mg, chez 56 des 67 patients (84%) du groupe cannabidiol à 10 mg et chez 55 des 76 patients (72%) du groupe placebo. Des réductions de la dose de cannabidiol ou de placebo étaient permises en cas d’événements indésirables inacceptables, et des modifications des doses d’antiépileptiques concomitants (tableau S4 de l’annexe supplémentaire) étaient permises pour des raisons cliniques (p. ex. en fonction d’événements indésirables, de résultats de laboratoire ou de concentrations plasmatiques de médicaments concomitants). Parmi les événements indésirables survenus chez les patients, 89 % ont été jugés par les investigateurs (sans arbitrage indépendant) comme étant de gravité légère ou modérée. Les effets indésirables courants comprenaient la somnolence, la diminution de l’appétit, la diarrhée, l’infection des voies respiratoires supérieures, la pyrexie et les vomissements (tableau 2). Au total, 8 patients ont arrêté le cannabidiol ou le placebo en raison d’événements indésirables et ont été retirés de l’essai (6 dans le groupe cannabidiol à 20 mg, 1 dans le groupe cannabidiol à 10 mg et 1 dans le groupe placebo); L’élévation des concentrations sériques d’aminotransférase était l’événement indésirable le plus fréquent chez ces patients, survenant chez 4 des 6 patients du groupe cannabidiol à 20 mg et chez le patient du groupe cannabidiol à 10 mg, avec des élévations maximales des concentrations d’aspartate aminotransférase ou d’alanine aminotransférase de 3,2 à 12,2 fois supérieures à la limite supérieure de la plage normale. Des événements indésirables graves ont été rapportés chez 33 patients (13 dans chaque groupe cannabidiol et 7 dans le groupe placebo). Parmi les 26 patients des groupes cannabidiol qui ont présenté des événements indésirables graves, les événements ont été considérés par l’investigateur comme étant liés au traitement au cannabidiol chez 7 patients (1 patient a eu plusieurs événements); Ces événements comprenaient une concentration élevée d’aspartate aminotransférase (2 patients), une concentration élevée d’alanine aminotransférase (1 patient), une concentration élevée de γ-glutamyltransférase (1 patient), une somnolence (1 patient), une augmentation des crises pendant le sevrage (1 patient), un état de mal épileptique non convulsif (1 patient), une léthargie (1 patient), une constipation (1 patient) et une aggravation de la cholécystite chronique (1 patient). Des augmentations des concentrations sériques d’aminotransférases supérieures à 3 fois la limite supérieure de la plage normale se sont produites chez 14 des 149 patients (9%) ayant reçu du cannabidiol (11 patients dans le groupe 20 mg et 3 dans le groupe 10 mg [aucun patient du groupe placebo n’a eu un tel événement]). Parmi ces 14 patients, 11 (79%; 9 patients dans le groupe 20 mg et 2 dans le groupe 10 mg) recevaient de l’acide valproïque de manière concomitante. Aucun patient ne répondait aux critères de lésions hépatiques graves induites par le médicament, et tous les cas de concentrations élevées d’aminotransférases supérieures à 3 fois la limite supérieure de la plage normale ont disparu soit spontanément pendant la période de traitement (3 patients), après l’entrée dans l’essai de prolongation ouvert (2 patients), soit après la diminution de la dose de cannabidiol, le cannabidiol a été arrêté, ou la dose d’un autre médicament antiépileptique a été réduite (9 patients).

Cet essai portant sur des enfants et des adultes atteints du syndrome de Lennox-Gastaut a montré qu’une formulation pharmaceutique de cannabidiol purifié, administrée à une dose de 10 mg ou 20 mg par kilogramme et par jour, entraînait une réduction significativement plus importante de la fréquence des crises de goutte que le placebo. Des résultats significatifs en faveur du cannabidiol ont également été observés dans les mesures de résultats secondaires d’une réduction d’au moins 50% de la fréquence des crises de chute, de la réduction de la fréquence de toutes les crises et de l’amélioration de l’état général. Huit patients (5%) ayant reçu du cannabidiol n’ont pas eu de crises d’épilepsie pendant toute la phase d’entretien, contre un patient du groupe placebo. Ces résultats sont similaires à ceux des essais sur le cannabidiol à une dose de 20 mg par kilogramme et par jour chez des patients atteints du syndrome de Lennox-Gastaut.¹⁴ et ceux atteints du syndrome de Dravet.⁹

Une étude prospective ouverte sur le cannabidiol chez des patients atteints d’épilepsie infantile de diverses causes a montré des améliorations dans plusieurs composantes de la qualité de vie.¹⁵ Cependant, une évaluation globale de la qualité de vie dans notre essai n’a montré aucune différence significative entre le cannabidiol et le placebo.

Les effets indésirables les plus fréquents avec le cannabidiol étaient la somnolence, la diminution de l’appétit et la diarrhée, en particulier dans le groupe cannabidiol de 20 mg.^12,16 Les événements indésirables graves et l’arrêt des essais étaient plus fréquents dans les groupes cannabidiol que dans le groupe placebo.^5,17 Des élévations des concentrations d’aminotransférases hépatiques supérieures à trois fois la limite supérieure de la plage normale se sont produites plus fréquemment chez les patients ayant reçu du cannabidiol ; La plupart sont survenus dans le groupe cannabidiol à 20 mg et chez les patients recevant du valproate en concomitance. Une étude d’innocuité de dosage du cannabidiol dans le traitement du syndrome de Dravet a montré que le cannabidiol n’avait aucun effet sur les niveaux systémiques de valproate,¹⁸ ce qui suggère que toute interaction médicamenteuse entre le valproate et le cannabidiol est pharmacodynamique plutôt que pharmacocinétique. Le cannabidiol inhibe l’activité catalytique du cytochrome P450 2C19 et augmente les niveaux du métabolite N-desméthyl du clobazam, qui a une activité biologique et peut avoir contribué à l’efficacité du médicament actif dans cet essai.¹⁹ Environ la moitié des patients des groupes cannabidiol et placebo recevaient du clobazam de manière concomitante, et des diminutions de la dose de clobazam se sont produites plus fréquemment chez les patients des groupes cannabidiol que chez ceux du groupe placebo. Un essai examinant l’effet du cannabidiol sur les concentrations sériques de clobazam est en cours (NCT02565108. S’ouvre dans un nouvel onglet).

Dans le présent essai comparant deux doses différentes de cannabidiol à un placebo chez des patients atteints du syndrome de Lennox-Gastaut, le cannabidiol a été associé à des réductions plus importantes de la fréquence des crises de goutte et de toutes les crises que le placebo. Plus d’événements indésirables ont été observés dans chaque groupe cannabidiol que dans le groupe placebo ; Le groupe cannabidiol de 10 mg avait une incidence plus faible d’événements indésirables que le groupe de 20 mg. Des élévations des concentrations d’aminotransférases hépatiques sont survenues chez 9% des patients ayant reçu du cannabidiol.