Source de l'étude publiée le 25 décembre 2019 :
Propriétés antioxydantes et anti-inflammatoires du cannabidiol - PMC (nih.gov)

Sinemyiz Atalay, Iwona Jarocka-Karpowicz et Elzbieta Skrzydlewska^*

Département de chimie analytique, Université médicale de Białystok, 15-089 Białystok, Pologne; lp.ude.bmu@yalata.ziymenis (S.A.); lp.ude.bmu@zciwoprak-akcoraj.anowi (I.J.-K.)

^*Correspondance : lp.ude.bmu@aksweldyzrks.ateibzle;
Tél. : +48-857-485-882

PMID : 31881765
DOI: 10.3390/antiox9010021

Présentation résumée de l'étude

Le cannabidiol (CBD) est l’un des principaux phytocannabinoïdes pharmacologiquement actifs du Cannabis sativa L. Le CBD est non psychoactif mais exerce un certain nombre d’effets pharmacologiques bénéfiques, notamment des propriétés anti-inflammatoires et antioxydantes. La chimie et la pharmacologie du CBD, ainsi que diverses cibles moléculaires, y compris les récepteurs cannabinoïdes et d’autres composants du système endocannabinoïde avec lequel il interagit, ont été largement étudiés. De plus, des études précliniques et cliniques ont contribué à notre compréhension du potentiel thérapeutique du CBD pour de nombreuses maladies, y compris les maladies associées au stress oxydatif. Ici, nous passons en revue les principaux effets biologiques du CBD et de ses dérivés synthétiques, en nous concentrant sur les propriétés cellulaires, antioxydantes et anti-inflammatoires du CBD.

Mots-clés :

cannabidiol, dérivés synthétiques du cannabidiol, endocannabinoïdes, stress oxydatif, peroxydation lipidique, inflammation, récepteurs membranaires

Introduction

Le système endocannabinoïde est un système moléculaire important responsable du contrôle de l’homéostasie et devient une cible de plus en plus populaire de la pharmacothérapie. Les endocannabinoïdes sont des esters, des éthers et des dérivés amides d’acides gras polyinsaturés (AGPI) à longue chaîne, tels que l’acide arachidonique, et ils agissent principalement comme ligands récepteurs cannabinoïdes [1]. Les endocannabinoïdes appartiennent à un grand groupe de composés ayant une structure et une activité biologique similaires appelés cannabinoïdes. Les cannabinoïdes sont des dérivés chimiques du dibenzopyrène ou du monoterpénoïde, et à ce jour, plus de quatre cents ont été identifiés. Les plus importants d’entre eux sont Δ⁹-tétrahydrocannabinol (Δ⁹-THC), Δ⁸-tétrahydrocannabinol (Δ⁸-THC), cannabinol (CBN) et cannabidiol (CBD), et ils sont membres d’un grand groupe de composés biologiquement actifs trouvés dans Cannabis sativa L. [2]. L’utilisation médicale des cannabinoïdes, en particulier des phytocannabinoïdes, a été l’une des approches pharmacothérapeutiques les plus intéressantes de ces dernières années.

Le CBD est l’un des principaux phytocannabinoïdes pharmacologiquement actifs [3]. Il est non psychoactif, mais a de nombreux effets pharmacologiques bénéfiques, y compris des effets anti-inflammatoires et antioxydants. [4]. En outre, il appartient à un groupe de composés ayant des propriétés anxiolytiques, antidépressives, antipsychotiques et anticonvulsivantes, entre autres [5]. Les effets biologiques du cannabidiol, y compris les diverses cibles moléculaires, telles que les récepteurs cannabinoïdes et d’autres composants du système endocannabinoïde, avec lesquels il interagit, ont été largement étudiés. Le potentiel thérapeutique du CBD a été évalué dans les maladies cardiovasculaires, neurodégénératives, cancéreuses et métaboliques, qui s’accompagnent généralement d’un stress oxydatif et d’une inflammation [6]. L’une des utilisations les mieux étudiées du CBD est l’effet thérapeutique dans le diabète et ses complications dans les études animales et humaines [7]. Il a été démontré que le CBD, en activant le récepteur cannabinoïde, CB2, induit une vasodilatation chez les rats diabétiques de type 2 [8,9], et en activant la 5-HT._1A , le CBD a montré un effet thérapeutique dans la neuropathie diabétique [10]. De plus, ce phytocannabinoïde a accéléré la cicatrisation des plaies dans un modèle de rat diabétique en protégeant le facteur de croissance endothélial (VEGF) [11]. De plus, en empêchant la formation de stress oxydatif dans les neurones de la rétine des animaux diabétiques, le CBD a contrecarré la nitration de la tyrosine, ce qui peut entraîner une accumulation de glutamate et la mort cellulaire neuronale [12].

Cette revue résume les effets chimiques et biologiques du CBD et de ses dérivés naturels et synthétiques. Une attention particulière a été portée aux effets antioxydants et anti-inflammatoires du CBD et de ses dérivés, en gardant à l’esprit les possibilités d’utilisation de ce phytocannabinoïde pour se protéger contre le stress oxydatif et les conséquences associées aux modifications oxydatives des protéines et des lipides. Bien que le CBD démontre une innocuité et un bon profil d’effets secondaires dans de nombreux essais cliniques [4], toutes les options thérapeutiques pour le CBD discutées dans cette revue sont limitées de manière dépendante de la concentration.

Atteindre:

Structure moléculaire du CBD

Le CBD est un composé terpénophénol contenant vingt et un atomes de carbone, de formule C₂₁H₃₀O₂ et un poids moléculaire de 314,464 g/mol (Graphique 1). La structure chimique du cannabidiol, 2-[1R-3-méthyl-6R-(1-méthyléthényl)-2-cyclohexène-1-yl]-5-pentyl-1,3-benzènediol, a été déterminée en 1963 [13]. La terminologie actuelle préférée de l’UICPA est le 2-[(1R,6R)-3-méthyl-6-prop-1-én-2-ylcyclohex-2-én-1-yl]-5-pentylbenzène-1,3-diol. Le CBD naturel a une structure (-)-CBD [14]. La molécule de CBD contient un cycle cyclohexène (A), un cycle phénolique (B) et une chaîne latérale pentyle. De plus, le cycle terpénique (A) et le cycle aromatique (B) sont situés dans des plans presque perpendiculaires l’un à l’autre [15]. Il existe quatre homologues connus de la chaîne latérale CBD, qui sont le méthyle, le n-propyle, le n-butyle et le n-pentyle [16]. Toutes les formes connues de CBD (Tableau 1) ont une configuration trans absolue aux positions 1R et 6R [16].

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Graphique 1

Structure chimique du cannabidiol (CBD) [16].

Tableau 1

Dérivés du cannabidiol [16].

Composé	R¹	R²	R³
acide cannabidiolique (CBDA-C₅)	Le	n-C₅H₁₁	H
(–)-cannabidiol (CBD-C)₅)	H	n-C₅H₁₁	H
éther monométhylique de cannabidiol (CBDM-C)₅)	H	n-C₅H₁₁	Me
Cannabidiol-C₄ (CDB-C₄)	H	n-C₄H₉	H
acide cannabidivarinique (CBDVA-C)₃)	Le	n-C₃H₇	H
(–)-cannabidivarine (CBDV-C)₃)	H	n-C₃H₇	H
cannabidiorcol (CBD-C₁)	H	CH₃	H

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L’activité chimique du CBD est principalement due à l’emplacement et à l’environnement des groupes hydroxyles dans le cycle phénolique aux positions C-1′ et C-5′ (B), ainsi qu’au groupe méthyle à la position C-1 du cycle cyclohexène (A) et à la chaîne pentyle au C-3′ du cycle phénolique (B). Cependant, l’anneau CBD ouvert en position C-4 est inactif. En raison des groupes hydroxyle (C-1′ et C-5′ dans le cycle B), le CBD peut également se lier à des acides aminés tels que la thréonine, la tyrosine, l’acide glutamique ou la glutamine au moyen d’une liaison hydrogène [17].

Le CBD a des propriétés antioxydantes potentielles car ses radicaux cationiques libres présentent plusieurs structures de résonance dans lesquelles les électrons non appariés sont distribués principalement sur les fractions éther et alkyle, ainsi que sur le cycle benzénique [18].

Atteindre:

Activité biologique du CBD

Le CBD a un large spectre d’activité biologique, y compris une activité antioxydante et anti-inflammatoire, c’est pourquoi son activité dans la prévention et le traitement des maladies dont le développement est associé à un déséquilibre redox et à une inflammation a été testée [4,19,20]. Sur la base des résultats de recherche actuels, la possibilité d’utiliser le CBD pour le traitement du diabète, de la cardiomyopathie liée au diabète, des maladies cardiovasculaires (y compris les accidents vasculaires cérébraux, l’arythmie, l’athérosclérose et l’hypertension), du cancer, de l’arthrite, de l’anxiété, de la psychose, de l’épilepsie, des maladies neurodégénératives (c.-à-d. Alzheimer) et des maladies de la peau est envisagée [20,21,22 ]. L’analyse de l’activité antioxydante du CBD a montré qu’il peut réguler l’état de redox directement en affectant les composants du système redox et indirectement en interagissant avec d’autres cibles moléculaires associées aux composants du système redox.

3.1. Effets antioxydants directs du CBD

Il a été démontré que le CBD affecte l’équilibre redox en modifiant le niveau et l’activité des oxydants et des antioxydants (Graphique 2 et Graphique 3). Le CBD, comme d’autres antioxydants, interrompt les réactions en chaîne des radicaux libres, capturant les radicaux libres ou les transformant en formes moins actives. Les radicaux libres produits dans ces réactions sont caractérisés par de nombreuses structures de résonance dans lesquelles des électrons non appariés se trouvent principalement sur la structure phénolique, suggérant que les groupes hydroxyles du cycle phénol sont principalement responsables de l’activité antioxydante du CBD [18].

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Graphique 2

Effets antioxydants directs du CBD (les flèches fermées indiquent des effets réducteurs; les flèches ouvertes indiquent une action induisante).

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Graphique 3

Effets antioxydants et anti-inflammatoires indirects du CBD (les flèches fermées indiquent l’inhibition; les flèches ouvertes indiquent l’activation.

Le CBD réduit les conditions oxydatives en empêchant la formation de radicaux superoxydes, qui sont principalement générés par la xanthine oxydase (XO) et la NADPH oxydase (NOX1 et NOX4). Cette activité a été démontrée dans le modèle de néphropathie rénale utilisant des souris traitées au cisplatine (C57BL / 6J) [23] et dans des cellules endothéliales coronaires humaines (HCAEC) [24]. De plus, le CBD a favorisé une réduction des niveaux de NO dans le foie de souris traitées à la doxorubicine [25] et dans le tissu des pattes de rats Wistar dans un modèle d’inflammation chronique [26].

Le CBD réduit également la production d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) en chélatant les ions de métaux de transition impliqués dans la réaction de Fenton pour former des radicaux hydroxyles extrêmement réactifs [27]. Il a été démontré que le CBD, agissant de manière similaire à l’antioxydant classique hydroxytoluène butylé (BHT), empêche l’oxydation de la dihydrorodamine dans la réaction de Fenton [28]. En outre, il a été constaté que le CBD diminuait la formation de β-amyloïde dans les neurones en réduisant la concentration d’ions de métaux de transition [29].

En plus de la réduction directe des niveaux d’oxydants, le CBD modifie également l’équilibre redox en modifiant le niveau et l’activité des antioxydants [19,26]. L’activité antioxydante du CBD commence au niveau de la transcription des protéines en activant le facteur de transcription sensible à l’oxydoréduction appelé facteur lié à l’érythroïde nucléaire 2 (Nrf2) [30], qui est responsable de la transcription des gènes cytoprotecteurs, y compris les gènes antioxydants [31]. Il a été constaté que le CBD augmentait le niveau d’ARNm de la superoxyde dismutase (SOD) et l’activité enzymatique du Cu, du Zn- et du Mn-SOD, qui sont responsables du métabolisme des radicaux superoxydes dans le modèle murin de cardiomyopathie diabétique de type I et dans les cardiomyocytes humains traités avec de l’acide 3-nitropropionique ou de la streptozotocine [32]. Des doses répétées de CBD dans des conditions inflammatoires ont augmenté l’activité de la glutathion peroxydase et de la réductase, entraînant une diminution des niveaux de malonaldéhyde (MDA), qui étaient six fois plus élevés chez les témoins non traités [26]. L’activité de la glutathion peroxydase (GSHPx) et le niveau de glutathion (GSH) ont également été modifiés après l’utilisation de CBD pour traiter les kératinocytes humains irradiés par UVB. La forte affinité du CBD pour les résidus de cystéine et de sélénocystéine de ces protéines est une explication possible de cette observation [33]. On sait que dans des conditions oxydatives, les altérations de l’activité enzymatique peuvent être causées par des modifications oxydatives des protéines, principalement des acides aminés aromatiques et soufrés [34]. Il a également été suggéré que le métabolite réactif du CBD, le cannabidiol hydroxyquinone, réagit de manière covalente avec la cystéine, formant des adduits avec, par exemple, le glutathion et le cytochrome P450 3A11, et inhibant ainsi leur activité biologique [35]. De plus, il a été démontré que le CBD inhibe la dégradation du tryptophane en réduisant l’activité de l’indoleamine-2,3-dioxygénase [36]. Le CBD soutient également l’action des enzymes antioxydantes en empêchant une réduction des niveaux de micro-éléments (par exemple, Zn ou Sn), qui sont généralement abaissés dans des conditions pathologiques. Ces éléments sont nécessaires à l’activité biologique de certaines protéines, en particulier des enzymes telles que la superoxyde dismutase ou la glutathion peroxydase [25].

En abaissant les niveaux de ROS, le CBD protège également les antioxydants non enzymatiques, empêchant leur oxydation, comme dans le cas du GSH dans le tissu myocardique de souris C57BL / 6J atteintes de cardiomyopathie diabétique [32] et de rats traités à la doxorubicine [25]. Une augmentation des niveaux de GSH après le traitement au CBD a également été observée dans les cellules microgliales de souris [37] et dans le foie de souris empoisonnées au cadmium [25]. Ceci est d’une grande importance pratique car GSH coopère avec d’autres composés de faible poids moléculaire dans l’action antioxydante, principalement avec des vitamines telles que A, E et C [38]. Le CBD présente beaucoup plus d’activité antioxydante (30 à 50%) que le α-tocophérol ou la vitamine C [4].

3.2. Les conséquences de l’action antioxydante directe du CBD

Le résultat d’un déséquilibre entre les oxydants et les antioxydants est le stress oxydatif, dont les conséquences sont des modifications oxydatives des lipides, des acides nucléiques et des protéines. Il en résulte des changements dans la structure des molécules ci-dessus et, par conséquent, perturbe leurs interactions moléculaires et leurs voies de transduction du signal [39]. Les modifications oxydatives jouent un rôle important dans le fonctionnement des facteurs de transcription sensibles à l’oxydoréduction (y compris Nrf2 et le facteur nucléaire kappa B (NFκB). En conséquence, les modifications oxydatives jouent un rôle dans la régulation des conditions pathologiques caractérisées par des déséquilibres redox et une inflammation, telles que le cancer, les maladies inflammatoires et les maladies neurodégénératives [40,41].

Dans cette situation, l’un des processus les plus importants est la peroxydation lipidique, qui entraîne l’oxydation des acides gras polyinsaturés (AGPI), tels que les acides arachidonique, linoléique, linolénique, eicosapentaénoïque et docosahexaénoïque [42]. À la suite de la réaction ROS avec les AGPI, des hydroperoxydes lipidiques se forment et, à la suite de la fragmentation oxydative, des aldéhydes insaturés sont générés, notamment du 4-hydroxynène (4-HNE), du malonodialdéhyde (MDA) ou de l’acroléine [43]. De plus, la propagation de réactions en chaîne d’oxydation, en particulier en ce qui concerne l’acide docosahexaénoïque, peut conduire à une cyclisation oxydative, entraînant la production d’isoprostanes ou de neuroprostanes [44]. La formation de produits de peroxydation lipidique affecte directement les propriétés physiques et le fonctionnement des membranes cellulaires dans lesquelles ils se forment [42]. En raison de leur structure (présence de groupes carbonyle et de doubles liaisons carbone-carbone) et de leur caractère électrophile, les aldéhydes insaturés générés sont des molécules chimiquement réactives qui peuvent facilement former des adduits avec la majorité des composants nucléophiles de la cellule, y compris l’ADN, les lipides, les protéines et le GSH [45]. Par exemple, le 4-hydroxynonénal (4-HNE) a été identifié comme un stimulateur du facteur de transcription cytoprotecteur Nrf2, un inhibiteur des enzymes antioxydantes (p. ex. catalase et thiorédoxine réductase) et un facteur pro-inflammatoire agissant par la voie NFκB [46]. Ces réactions réduisent le niveau de produits de peroxydation lipidique réactive, tout en augmentant la formation d’adduits avec des protéines qui favorisent les troubles de la signalisation cellulaire, stimulant ainsi les modifications métaboliques pouvant entraîner un dysfonctionnement cellulaire et l’apoptose [47,48].

En plus de la peroxydation lipidique, les conditions oxydatives favorisent également la modification oxydative des protéines par les ROS. Les résidus d’acides aminés aromatiques et sulfhydryles sont particulièrement sensibles aux modifications et peuvent entraîner la production de lévodopa (l-dopa) à partir de tyrosine, d’ortho-tyrosine à partir de phénylalanine, de sulfoxydes et de disulfures à partir de cystéine et de kynurénine à partir de tryptophane, entre autres [49]. Les changements qui en résultent dans les structures protéiques perturbent leurs propriétés biologiques et, comme dans le cas de la modification des lipides, affectent le métabolisme cellulaire, y compris la transduction du signal [46,50].

L’un des effets antioxydants les plus notables du CBD est la réduction des modifications des lipides et des protéines [25,51]. Il a été démontré que la supplémentation en CBD réduisait la peroxydation lipidique, mesurée par les niveaux de MDA, dans les cellules neuronales de l’hippocampe de souris (HT22) appauvries en oxygène et en glucose dans des conditions de reperfusion [51]. Une réduction de la peroxydation lipidique après la supplémentation en CBD a également été démontrée dans les homogénats hépatiques de souris C57BL / 6J, évalués par les niveaux de 4-HNE [52]. Le CBD a également protégé le cerveau contre les dommages aux protéines oxydatives causés par la D-amphétamine dans un modèle de manie chez le rat [53]. D’autre part, le CBD a induit l’ubiquitination de la protéine précurseur de l’amyloïde (APP), un indicateur des changements cellulaires dans le cerveau des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer, lorsqu’il a été évalué dans des cellules de neuroblastome humain (SHSY5Y^APP+) [54]. En outre, il a récemment été démontré que le traitement au CBD présente un effet protecteur inhabituel en transportant des protéines, y compris la protéine de résistance multimédicamenteuse 1 et les cytosols transférases, telles que la S-glutathion-M1 transférase, avant d’être modifiées par des produits de peroxydation lipidique. Cela empêche l’élévation des niveaux d’adduits 4-HNE et MDA dans la culture cellulaire de fibroblastes [55]. Il a également été démontré que ce phytocannabinoïde réduisait le niveau de petits aldéhydes moléculaires αβ-insaturés dans le tissu myocardique de rats Sprague-Dawley et de souris atteints de cardiomyopathie diabétique, et dans le foie de souris du modèle d’intoxication alcoolique aiguë [21,25,32]. De plus, le CBD a entraîné une réduction du niveau de produits de cyclisation des AGPI, tels que les isoprostanes, dans le cortex des souris transgéniques (APPswe/PS1ΔE9) atteintes de la maladie d’Alzheimer [56]. Ainsi, le CBD protège les lipides et les protéines contre les dommages oxydatifs en modulant le niveau de stress oxydatif, qui participe aux voies de signalisation cellulaire.

3.3. Effets antioxydants indirects du CBD

Divers systèmes métaboliques cellulaires, y compris le système endocannabinoïde, sont impliqués dans la régulation de l’équilibre redox. Ainsi, l’action du CBD en tant que phytocannabinoïde peut soutenir l’activité biologique du système endocannabinoïde. Il a récemment été démontré que le CBD module l’activité du système endocannabinoïde en augmentant les niveaux d’anandamide (AEA) [5], ce qui peut affecter la signalisation des cannabinoïdes, y compris leur interaction sur les récepteurs cannabinoïdes [57]. Cependant, on sait que le récepteur alpha activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR-α), par exemple, activé par les endocannabinoïdes, régule directement l’expression d’enzymes antioxydantes telles que la superoxyde dismutase en interagissant avec leurs régions promotrices [58]. Par conséquent, on pense que l’activité antioxydante la plus importante du CBD, comme les endocannabinoïdes, est associée à son effet sur les récepteurs. Le CBD, selon la concentration, peut activer, antagoniser ou inhiber les récepteurs cannabinoïdes (CB1 et CB2), ainsi que les récepteurs ionotropes (TRP) et nucléaires (PPAR) (Graphique 4) [52,59,60].

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Graphique 4

Effets majeurs du CBD sur plusieurs récepteurs membranaires (AEA, anandamide; 2-AG, 2-arachidonoylglycérol; FAAH, hydrolase d’amide d’acide gras; AMT, transporteur membranaire AEA; ROS, espèces réactives de l’oxygène; Ub, ubiquitine; p65, facteur de transcription NF-κB; Nrf2, facteur 2 lié au facteur érythroïde nucléaire 2; ARE, éléments de réponse antioxydants. Les flèches bleues indiquent l’activité agoniste; les flèches rouges indiquent l’activité antagoniste; les flèches bleues pointillées indiquent une activité faiblement agonistique; les flèches vertes indiquent l’activité agoniste endocannabinoïde; les flèches grises indiquent les effets chimiques et biologiques).

3.4. Récepteurs cannabinoïdes

Il a été démontré que le CBD est un agoniste faible du récepteur CB1 humain, souris et rat [61]. L’activation du récepteur CB1 augmente la production de ROS et une réponse pro-inflammatoire, y compris la synthèse en aval du facteur de nécrose tumorale α (TNF-α) [62]. De plus, il a été démontré que le CBD est un modulateur allostérique négatif du récepteur CB1 [63]. Quel que soit l’effet sur le récepteur CB1, le CBD est un agoniste faible du récepteur CB2 [64], mais il a également été suggéré qu’il pourrait démontrer un agonisme inverse du récepteur CB2 [65]. Il est important de noter que l’activation du CB2 entraîne une diminution des niveaux de ROS et de TNF-α, ce qui réduit le stress oxydatif et l’inflammation [62]. Par conséquent, il a été suggéré que le CBD pourrait indirectement améliorer les effets anti-inflammatoires. Des études cliniques ont confirmé que le CBD réduit les niveaux de cytokines pro-inflammatoires, inhibe la prolifération des cellules T, induit l’apoptose des cellules T et réduit la migration et l’adhésion des cellules immunitaires [66]. De plus, il a été démontré que l’activité anti-inflammatoire du CBD est antagonisée à la fois par un antagoniste CB2 sélectif et par l’AEA, un agoniste endogène des récepteurs CB2 [67].

CB1 et CB2 sont des récepteurs à forte expression dans le système nerveux central et le système immunitaire principalement, mais se produisent également dans d’autres tissus. Le CBD, agissant sur les récepteurs ci-dessus, inhibe l’activité de l’adénylyl cyclase et des canaux calciques dépendants de la tension, active les canaux potassiques et active la protéine kinase activée par mitogène (MAPK), la 3-phosphoinositol kinase (PI3K)/AKT et la cible mammifère de la rapamycine (mTOR) [68]. La voie PI3K / AKT / mTOR est l’une des voies de base nécessaires à la synthèse physiologique des protéines et à l’induction d’autres voies intracellulaires, telles que la voie MAPAK, qui joue un rôle important dans la régulation de la survie cellulaire, de la prolifération et de l’apoptose [69]. On a constaté que le CBD induisait l’apoptose dans les cellules leucémiques en réduisant les niveaux de p38-MAPK [70]. Cependant, il a également été démontré que le CBD inhibe l’apoptose dans les lignées cellulaires de cancer du sein humain (T-47D et MDA-MB-231) en inhibant l’expression des cyclines oncogènes et pro-survie D1 et mTOR, et en augmentant l’expression des récepteurs PPARγ [71].

3.5. Récepteurs TRP

Il a été démontré que le CBD peut également affecter l’équilibre redox et l’inflammation en modulant les canaux de potentiel récepteur transitoire (TRP) des mammifères [72,73]. Le CBD active les récepteurs vanilloïdes (TRPV), directement ou indirectement, en augmentant le niveau d’AEA endogène, qui est l’un des agonistes endogènes du TRPV1 [64]. Le CBD, en tant qu’agoniste des récepteurs TRPV1, s’y lie et provoque une désensibilisation, conduisant à une « activité analgésique paradoxale » similaire à celle de la capsaïcine [26]. Il a été suggéré qu’il existe une relation entre la signalisation moléculaire du TRPV1 et le stress oxydatif [74] parce que les ROS et les produits de peroxydation lipidique peuvent réguler l’activité physiologique du TRPV1 en oxydant ses groupes thiol [75]. Par conséquent, le CBD active non seulement la TRP par une interaction directe agoniste-récepteur, mais aussi en abaissant le niveau de stress oxydatif. De plus, le CBD active d’autres récepteurs vanilloïdes tels que TRPV2 et le sous-type potentiel de récepteur de la protéine 1 de l’ankarine (TRPA1), tout en antagonisant le récepteur TRP-8 (TRPM8) [72]. Il a également été démontré que le CBD stimule les ions calcium dans les cellules HEK-293 transfectées via TRPV3 [76] et régule l’homéostasie des ions calcium dans les cellules immunitaires et inflammatoires principalement via les canaux TRP, ce qui est important pour la prolifération et la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires [77]. En outre, Ca²⁺ Les ions contrôlent l’activation de plusieurs facteurs de transcription (p. ex., NFAT) qui régulent l’expression de diverses cytokines, comme l’IL-2, l’IL-4 et l’IFNγ, qui affectent les réponses inflammatoires cellulaires [78].

Indépendamment de l’effet direct du CBD sur les récepteurs TRP, l’augmentation du niveau d’AEA, en tant qu’agoniste complet du TRPV1, affecte également l’activation des récepteurs TRP et régule négativement le métabolisme du 2-arachidonoylglycérol (2-AG) [79]. Il a été démontré que l’AEA et le 2-AG peuvent être synthétisés dans la membrane plasmique. Cependant, la dégradation du phosphatidylinositol par la phospholipase C entraîne la formation d’un précurseur du diacylglycérol, dont l’hydrolyse (par activité diacylglycérol lipase, DAGL) permet la formation de 2-AG [80]. Cependant, l’activation de DAGLα et DAGLβ nécessite GSH. De plus, ces enzymes sont sensibles au Ca²⁺ ions [81]. Il a été démontré que les agonistes du TRPV1, tels que la capsaïcine et l’AEA, inhibent la synthèse de 2-AG dans les neurones striataux des souris C57BL / 6 par des voies dépendantes du glutathion, puisque DAGL est stimulé par GSH [82]. De plus, il a été démontré que l’interaction entre AEA et 2-AG disparaît après l’inactivation des canaux TRPV1. Cela suggère que l’effet négatif de l’AEA sur le métabolisme du 2-AG peut être imité par la stimulation des canaux TRPV1. Par conséquent, les interactions AEA et 2-AG nécessitent un équilibre redox, en raison de la participation de GSH à la synthèse 2-AG. En résumé, le CBD modifie l’activation du récepteur TRPV1 en réduisant le stress oxydatif ainsi que la biosynthèse du 2-AG.

3.6. Récepteur PPARγ

Le CBD est un agoniste du récepteur PPARγ, qui est un membre de la superfamille des récepteurs nucléaires des facteurs de transcription inductibles par les ligands [52]. Il a été démontré que PPARγ, une ubiquitine E3 ligase, interagit directement avec NFκB. L’interaction se produit entre le domaine de liaison au ligand de PPARγ et la région du domaine d’homologie Rel de la sous-unité p65 de NFκB. La polyubiquitine liée à Lys48 du domaine de liaison au ligand de PPARγ est responsable de la dégradation protéosomale de p65 [83]. De cette façon, PPARγ participe à la modulation de l’inflammation en induisant la dégradation protéosomique de p65 par ubiquitination, ce qui provoque l’inhibition de l’expression des gènes pro-inflammatoires, tels que la cyclooxygénase (COX2) et certains médiateurs pro-inflammatoires tels que le TNF-α, l’IL-1β et l’IL-6, ainsi que l’inhibition de la signalisation inflammatoire médiée par NFκB [84]. Pour cette raison, les agonistes PPARγ peuvent jouer un rôle anti-inflammatoire en inhibant la transcription médiée par NFκB des gènes en aval [84]. Ce mécanisme moléculaire est médié par la β-caténine et la glycogène synthase kinase 3 bêta (GSK-3β). β-caténine atténue la transcription des gènes pro-inflammatoires en inhibant NFκB [85,86]. D’autre part, GSK-3β est diminué par la stimulation PPARγ [87].

PPARγ coopère également avec un autre facteur de transcription, Nrf2, qui contrôle l’expression des gènes codant pour les protéines cytoprotectrices, en particulier les protéines antioxydantes [28,88]. PPARγ peut se lier à des éléments spécifiques dans la région promotrice des gènes qu’il régule, y compris Nrf2, la catalase (CAT), la glutathion S-transférase (GST), l’hème-oxygénase-1 (HO-1) et la superoxyde dismutase dépendante du manganèse (Mn-SOD). En revanche, Nrf2 peut réguler l’expression de PPARγ en se liant au promoteur PPARγ dans la séquence d’éléments de réponse antioxydante (ARE) situés dans les régions -784/-764 et -916 du promoteur PPARγ [89,90]. La réduction de l’expression de PPARγ chez les souris knockout Nrf2 confirme cette régulation [91].

Agissant à travers le récepteur PPARγ, le CBD démontre des propriétés anti-inflammatoires et antioxydantes. De plus, l’activité directe du CBD est renforcée par l’action de l’AEA et du 2-AG, qui sont également des agonistes des PPARγ et dont les niveaux sont élevés par le CBD [92]. Il a été constaté que la stimulation de PPARα et la réduction du stress oxydatif par le CBD préviennent la mort neuronale induite par l’amyloïde β en augmentant les niveaux de Wnt / β-caténine [84]. Cependant, il n’existe pas de données sur l’interaction entre le CBD et d’autres sous-types de PPAR (PPARα, β, δ). On sait que les endocannabinoïdes AEA (dont la biosynthèse est stimulée par le CBD) et 2-AG peuvent activer PPARγ [92]. L’AEA active PPARα, tandis que le dérivé 2-AG ester glycérylique de l’acide 15-hydroxyyeicosatétraénoïque augmente l’activité transcriptionnelle de PPARα [92]. En résumé, le CBD démontre une activité anti-inflammatoire et des effets antioxydants en activant les PPAR, directement ou indirectement.

3.7. Récepteurs GPR

Le GPR55, qui est fortement exprimé dans les systèmes nerveux et immunitaire ainsi que dans d’autres tissus, est un récepteur couplé aux protéines G [93]. L’activation du GPR55 augmente le niveau intracellulaire d’ions calcium [94]. Le CBD est un antagoniste du GPR55 et peut moduler le Ca neuronal²⁺ en fonction de l’excitabilité des cellules [95]. L’antagonisme du CBD se manifeste par un effet anticonvulsivant [96]. Parce que le CBD augmente l’expression endocannabinoïde, il peut également affecter indirectement l’inflammation et l’équilibre redox via ces molécules [58]. En outre, il a été démontré que les souris knockout GPR55 ont des niveaux élevés d’interleukines anti-inflammatoires (IL-4, IL-10 et IFN-γ) [97], tandis qu’une expression élevée de GPR55 réduit la production de ROS [98]. Par conséquent, la réponse de l’organisme au CBD dépend de la prédominance des effets directs ou indirects.

Il a également été démontré que le CBD est un agoniste inverse d’autres récepteurs GPR, notamment GPR3, GPR6 et GPR12. Il réduit les niveaux de β-arestinine 2 et l’accumulation d’AMPc dans la formation de plaques amyloïdes dans le développement de la maladie d’Alzheimer, d’une manière dépendante de la concentration [98]. De plus, l’un des effets neuropharmacologiques du CBD est son effet réducteur sur les synaptosomes de l’hippocampe médié par son interaction avec le GPR3 [99]. Il a également été suggéré que l’effet du CBD sur ces récepteurs orphelins représente une nouvelle approche thérapeutique dans des maladies telles que la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson, le cancer et l’infertilité [100].

3.8. 5-HT_1A Récepteur

Le CBD a une affinité directe pour la 5-HT humaine_1A récepteur (sérotonine) [101]. De plus, le CBD peut induire la 5-HT_1A indirectement en augmentant le niveau d’AEA [102]. Cependant, le 5-HT activé_1A peut agir comme un antioxydant membranaire en capturant les ROS [103]. Par conséquent, grâce à l’activation de la 5-HT_1A, le CBD peut contrecarrer la peroxydation des phospholipides et ainsi participer à la protection des biomembranes contre les modifications oxydatives. En outre, des études chez le rat Wistar ont montré que le CBD, en activant le 5-HT_1A , peuvent réduire les réponses physiologiques et comportementales au stress restrictif [104]. Le CBD a également été suggéré comme composé thérapeutique pour le traitement de la neuropathie diabétique douloureuse en raison de sa capacité à activer la 5-HT._1A récepteurs [10].

3.9. Adénosine A_2A Récepteurs

Le CBD est également un agoniste de l’adénosine A_2A [61], qui sont des récepteurs couplés aux protéines G. Ils s’expriment dans différents types de cellules, participent à de nombreux processus physiologiques et pathologiques et régulent également les processus inflammatoires [105]. L’adénosine et ses agonistes présentent une activité anti-inflammatoire in vivo [106]. Par conséquent, la libération d’adénosine est l’un des mécanismes d’immunosuppression pendant l’inflammation [107], et les agonistes des récepteurs de l’adénosine réduisent les niveaux de TNF-α [108,109]. Il a été démontré que le CBD en activant A_2A Les récepteurs de l’adénosine peuvent réduire le niveau de molécule d’adhésion cellulaire vasculaire (VCAM-1) dans les cellules endothéliales chez les souris SJL/J, ce qui peut fournir un nouveau mécanisme pour contrôler les maladies neuroinflammatoires telles que la sclérose en plaques (SEP) [110].

En outre, il a été constaté que_2A L’activation peut prévenir les conséquences de la reperfusion et atténuer le stress oxydatif dans les mitochondries [111]. Cela suggère que le CBD prévient le stress oxydatif en activant A_2A Récepteurs. Il a également été démontré qu’un_2A les récepteurs peuvent former des hétéromères avec des récepteurs CB1 dans les neurones CA1 et dans l’hippocampe des souris C57BL / 6J [112]. Par conséquent, le CBD peut modifier le fonctionnement de l’hétéromère entier, et ainsi moduler l’activation de deux groupes de récepteurs impliqués dans la régulation de l’équilibre redox et de l’inflammation.

Atteindre:

Effets des dérivés naturels du CBD sur les récepteurs

En raison de la gamme d’effets métaboliques du CBD connus à ce jour, l’intérêt pour la possibilité d’utiliser ce phytocannabinoïde ne cesse de croître. Compte tenu du fait que les modifications de la structure du CBD peuvent entraîner une amélioration du profil thérapeutique et de l’activité biologique, des dérivés naturels du CBD sont recherchés et leur utilité thérapeutique est en cours d’évaluation. Par conséquent, les effets connus ou potentiels des dérivés naturels du CBD sont présentés. Leur activité à travers les récepteurs membranaires est soulignée, qui sont décrits dans cette revue comme ceux qui, sous l’influence du CBD, montrent des activités antioxydantes et / ou anti-inflammatoires.

4.1. Récepteurs CB1/CB2

L’acide cannabidiolique (CBDA), étant un dérivé C3′-carboxyle du CBD (acide 2,4-dihydroxy-3-[(1R, 6R)-3-méthyl-6-prop-1-én-2-ylcyclohex-2-én-1-[alpha]-6-pentylbenzoïque), agit comme un inhibiteur sélectif de la COX2 et de la prostaglandine endoperoxyde synthase et présente des propriétés anti-inflammatoires dans les cellules cancéreuses du sein humain [113]. Il a été suggéré que son action pourrait être due à une faible affinité pour les récepteurs CB1 et CB2 (Tableau 2) [114]. De même, d’autres dérivés du CBD, tels que la cannabidivarine (CBDV), qui est un analogue du CBD du C4′-propyl (2-[(1R, 6R)-3-méthyl-6-prop-1-én-2)-ylcyclohex-2-én-1-yl]-5-propylbenzène-1,3-diol), du 7-hydroxy-CBD (7-OH-CBD) et le dérivé hydroxylé du CBD de l’acide 7-carboxylique (7-COOH-CBD) ont de faibles affinités pour CB1 et CB2 (Tableau 2) [2]. Il n’y a pas de données publiées examinant leur impact sur le solde redox.

Tableau 2

Influence des dérivés naturels et synthétiques du CBD sur l’activation des récepteurs (X: activation agoniste ou Y: activation antagoniste par dérivé CBD apparenté; * faible affinité; #: le nom complet est au chapitre 4.1) [2,24,72,76,114,115,116,120,122,123,124,125,126,127,130].

Dérivés du CBD	Récepteurs membranaires
Naturel	FBT (en anglais seulement)	CB2	Gpr55	GPR18	TRPV1	TRPA1	TRPM8	5-HT_1A	PPARγ
cannabigérol (CBG)					X			X
cannabigivarine (CBGV)					X
acide cannabidiolique (CBDA)	X *	X *			X	X	Y
cannabidivarine (CBDV)	X *	X *	Y
Cannabimovone	X *	X *			X
7-OH-CBD	X *	X *
7-COOH-CBD	X *	X *
Synthétique	FBT (en anglais seulement)	FBT (en anglais seulement)	Gpr55	Gpr18	TRPV1	TRPA1	TRPM8	5-HT_1A	PPARγ
(−)-diméthylheptyl-CBD (DMH-CBD)	X
(−)-7-hydroxy-5′-diméthylheptyl-CBD	X *	X *
(−)-1-COOH-5′-diméthylheptyl-CBD	X *	X *
(+)-5′-diméthylheptyl-CBD	X	X *
(+)-7-hydroxy-5′-diméthylheptyl-CBD	X	X *
(+)-dihydrocannabidiol (H2-CBD)	X
(+)-tétrahydrocannabidiol (H4-CBD)	X
(-)-8,9-dihydro-7-hydroxy-CBD (HU-446)	X *	X *
(+)-8,9-dihydro-7-hydroxy-CBD (HU-465)	X	X
dérivé de diméthoxy-diméthylheptyl-CBD de pinène (HU-433)		X *
dérivé de diméthoxy-diméthylheptyl-CBD de pinène (HU-308)		X
HU-910 #		X
4′-fluorocannabidiol (HUF-101/4′-F-CBD)	X	X
dérivé de quinol VCE-003									X
dérivé de quinol HU-331									X
anormal-CBD			X	X

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4.2. Récepteurs GPR55 et TRPV1

On a constaté que le CBDV avait des effets antagonistes sur le GPR55 (Tableau 2), ce qui entraîne probablement des effets anticonvulsivants [115]. Par conséquent, ce composé est suggéré pour une utilisation lorsque des activités antiépileptiques thérapeutiques sont nécessaires. D’autre part, il a été suggéré que le CBDA est un composé efficace dans l’analgésie et le cancer grâce à son action agonistique sur les récepteurs TRPA1 et TRPV1 (Tableau 2) et une action antagoniste sur TRPM8, similaire à celle du CBD [76,116].

Un autre phytocannabinoïde naturel est la cannabimovone (1-[(1R, 2R, 3R, 4R)-3-(2,6-dihydroxy-4-pentylphényl)-2-hydroxy-4-prop-1-én-2-ylcyclopentyl]éthanone), qui a une faible affinité pour les récepteurs CB1 et CB2, mais une affinité significative pour TRPV1 (Tableau 2) [117].

En revanche, il a été démontré que la cannabigivarine (un analogue du cannabigérol ropyl) stimule et désensibilise le TRPV1 humain (Tableau 2) [72]. On sait également que l’activité des récepteurs TRPV1 est profondément impliquée dans le stress oxydatif et l’inflammation [114]. Sur la base de la compréhension de la relation entre TRPV1 et le stress oxydatif décrite à la section 3.5, tous ces dérivés peuvent fournir des approches thérapeutiques différentes dans le cas de l’inflammation et du stress oxydatif.

4.3. 5-HT_1A et récepteurs PPARγ

Il a été démontré qu’un autre dérivé du CBD, le cannabigérol (CBG; (2-[(2E)-3,7-diméthylocta-2,6-diényl]-5-pentylbenzène-1,3-diol]), un analogue naturellement ouvert du cyclohexényl CBD, active le TRPV1 ainsi que le 5-HT_1A (Tableau 2) et a des effets antidépresseurs et anti-inflammatoires dans les maladies intestinales [2,72,118]. Le CBG peut également se lier au PPARγ (Tableau 2) et d’augmenter son activité transcriptionnelle [92]. Des études sur la lignée cellulaire HEK293 ont montré que le CBG, en activant PPARγ, réduit considérablement la sécrétion de médiateurs inflammatoires tels que l’IL-6 et le TNF-α [119].

Atteindre:

Effets des dérivés synthétiques du CBD sur les récepteurs

Compte tenu des limitations de l’activité biologique du CBD lui-même et de ses dérivés naturels et du fait que les propriétés biologiques des dérivés du CBD dépendent de leur structure, des dérivés synthétiques sont produits qui ont été conçus de manière à ce que leur structure permette une interaction directe avec les composants du système redox ou indirectement avec des cibles moléculaires interagissant avec ces composants, y compris les récepteurs cannabinoïdes (Tableau 2). Les dérivés ayant des effets antioxydants et anti-inflammatoires potentiels comprennent, sans toutefois s’y limiter, les dérivés (+)-CBD, les dérivés du dihydrocannabidiol et du tétrahydrocannabidiol et le (+)-dihydro-7-hydroxy-CBD [2]. Des dérivés synthétiques prometteurs qui peuvent moduler l’équilibre redox et / ou l’inflammation sont présentés ci-dessous.

5.1. Récepteurs CB1/CB2

Il a été démontré que l’énantiomère naturel (−)-CBD et ses dérivés synthétiques [(−)-7-hydroxy-5′-diméthylheptyl-CBD, et (−)-1-COOH-5′-diméthylheptyl-CBD] ont une faible affinité pour les récepteurs cannabinoïdes CB1 et CB2 (Tableau 2). Cependant, le (+)-CBD et ses dérivés [(+)-5′-diméthylheptyl-CBD et (+)-7-hydroxy-5′-diméthylheptyl-CBD] ont une affinité élevée pour le récepteur CB1, une affinité légèrement inférieure pour le récepteur CB2 et inhibent l’absorption cellulaire de l’AEA [120]. De même, le (−)-7-hydroxy-diméthylheptyl-CBD peut inhiber à la fois l’absorption et la dégradation de l’AEA par l’activité de l’hydrolase des amides d’acides gras (FAAH) [121]. Récemment, il a été démontré que le (−)-diméthylheptyl-CBD est un agoniste des récepteurs CB1 (Tableau 2) dans les cellules HEK-293A [122]. De plus, en réduisant l’expression des gènes pro-inflammatoires (IL-1b, IL-6 et TNF-α), il présente un effet anti-inflammatoire dose-dépendant sur les cellules microgliales BV-2 [30].

De plus, les dérivés hydrogénés du CBD tels que le (+)-dihydrocannabidiol et le (+)-tétrahydrocannabidiol ont une affinité pour les récepteurs CB1 (Tableau 2) et montrent des effets anti-inflammatoires sur les cellules péritonéales de souris C57BL/6 et d’une lignée cellulaire de macrophages. Ce comportement peut suggérer que l’activation des médiateurs pro-inflammatoires ne passe pas directement par le récepteur cannabinoïde CB1 [123]. De même, le dérivé (+)-8,9-dihydro-7-hydroxy-CBD (HU-465), qui a une activité anti-inflammatoire, en particulier à des concentrations plus élevées, se lie aux récepteurs CB1 et CB2, tandis que son énantiomère (−), (−)-8,9-dihydro-7-hydroxy-CBD (HU-446) a une affinité négligeable pour les récepteurs CB1 et CB2 (Tableau 2). Cependant, on a constaté que HU-465 et HU-446 présentaient une activité anti-inflammatoire en inhibant la libération d’IL-17 dans les cellules T encéphalitogènes de souris (TMOG) [124].

De plus, le dérivé du diméthoxy-diméthylheptyl-CBD du pinène HU-308 [(3R, 4S, 6S)-2-[2,6-diméthoxy-4-(2-méthyloctan-2-yl)phényl]-7,7-diméthyl-4-bicyclo[3.1.1]hept-3-ényl]méthanol] et son énantiomère HU-433 [(3S, 4R, 6R)-2-[2,6-diméthoxy-4-(2-méthyloctan-2-yl)phényl]-7,7-diméthyl-4-bicyclo[3.1.1]hept-3-ényl]méthanol] ont montré une activité agonistique spécifique pour le récepteur CB2 (Tableau 2) et, par conséquent, l’activité anti-inflammatoire dans les ostéoblastes calvaires en culture de souris C57BL/6J [125]. Cependant, il a été constaté que le HU-433 présente une plus grande activité anti-inflammatoire avec une affinité de liaison aux récepteurs CB2 plus faible (Tableau 2) [125]. En revanche, il a été constaté que HU-308, un agoniste CB2, diminuait l’expression induite par le TNF-α de l’ICAM-1 et du VCAM-1 dans les cellules endothéliales sinusoïdales du tissu hépatique humain [24]. Un autre agoniste des récepteurs CB2, HU-910 ((1S,4R)-2-[2,6-diméthoxy-4-(2-méthyloctan-2-yl)phényl]-7,7-diméthyl-1-bicyclo[2.2.1]hept-2ényl]méthanol)), inhibe de manière significative les effets du LPS qui entraînent une inflammation accrue (évaluée par une augmentation de l’expression du TNF-α) et une augmentation du stress oxydatif (évalué par des niveaux accrus de 4-HNE et de groupes carbonyle protéique) dans les cellules de Kupffer de souris [126]. Cela suggère que ces effets sont associés à l’activation des récepteurs CB2 (Tableau 2).

5.2. Récepteurs GPR

Le CBD anormal (4-[(1R,6R)-3-méthyl-6-prop-1-én-2-ylcyclohex-2-én-1-yl]-5-pentylbenzène-1,3-diol), nommé O-1602, est un régioisomère synthétique du CBD et un agoniste sélectif des récepteurs GPR55 (Tableau 2), mais pas un agoniste des récepteurs CB1/CB2. Il provoque également une vasodilatation indépendante des récepteurs [2 127]. Par conséquent, il a été suggéré que l’O-1602 peut être utilisé pour réguler les niveaux de ROS / RNS et modifier l’effet du stress oxydatif sur le métabolisme cellulaire en modulant l’activation du récepteur GPR55 [58]. De plus, l’O-1602, en tant qu’agoniste du GPR18, intervient dans la réduction de l’adénosine monophosphate cyclique (AMPc) et dans l’activation des voies PI3K/AKT et ERK1/2 in vitro [128]. Une étude de Sprague-Dawley sur le rat a montré que l’activation du récepteur GPR18 via O-1602 entraîne une réduction des niveaux de ROS, mais l’inhibition de l’activation du récepteur GPR18 augmente le stress oxydatif en augmentant la production de ROS [129].

5.3. Récepteur γ PPAR

Récemment, il a également été constaté que les dérivés synthétiques de la quinoléine du CBG, VCE-003 [(2-[(2E)-3,7-diméthylocta-2,6-diényl]-3-hydroxy-5-pentylcyclohexa-2,5-diène-1,4-dione)] et HU-331 [(3-hydroxy-2-[(1R,6R)-3-méthyl-6-prop-1-én-2-ylcyclohex-2-én-1-yl]-5-pentylcyclohexa-2,5-dién-1,4-dione], activent le récepteur PPARγ comme le fait le CBG (Tableau 2) [130]. Il a été démontré que HU-311 interfère avec le potentiel transmembranaire mitochondrial et induit la génération de ROS, ainsi que l’activation de la voie Nrf2 [130]. Cependant, un autre dérivé du CBD, VCE-003, induit une activité antioxydante et anti-inflammatoire médiée par PPARγ qui prévient les dommages neuronaux causés par l’inflammation dans le modèle murin de Parkinson (injection intravasculaire de LPS). Le même effet a été observé dans le modèle cellulaire in vitro de l’inflammation neurologique (cellules BV2 exposées au LPS et cellules M-213 traitées avec des milieux préparés à partir de cellules BV2 exposées au LPS) [131].

5.4. TRPV1, 5-HT_1A et adénosine A_2A Récepteurs

Malgré des recherches approfondies sur les effets biologiques des dérivés synthétiques du CBD, leur interaction avec TRPV1, 5-HT n’a pas été évaluée._1A et adénosine A_2A dans le cadre de l’activité anti-inflammatoire et antioxydante.

Atteindre:

Conclusions

Le stress oxydatif résultant de la surproduction de ROS est un élément clé de la réponse du système immunitaire pour combattre les agents pathogènes et initie la réparation des tissus. Cependant, les modifications métaboliques résultant de la surproduction de ROS ont également de nombreux aspects négatifs et conduisent au développement et / ou à l’exacerbation de nombreuses maladies. On pense que le système endocannabinoïde, qui comprend les récepteurs couplés aux protéines G et leurs ligands lipidiques endogènes, peut être responsable de la modulation thérapeutique du stress oxydatif dans diverses maladies. Dans ce contexte, le phytocannabinoïde cannabidiol, qui a été identifié il y a plusieurs décennies et qui peut interagir avec le système cannabinoïde, est une molécule prometteuse pour la pharmacothérapie.

Relativement récemment, des effets biologiques multidirectionnels ont été démontrés dans divers modèles précliniques, y compris les effets antioxydants et anti-inflammatoires du cannabidiol [14,73]. Dans le contexte des données ci-dessus, le CBD semble être plus préféré que d’autres composés du groupe phytocannabinoïde. Indépendamment des effets pharmacologiques bénéfiques du CBD lui-même, si ce composé est présent dans le Δ⁹-THC, les effets indésirables du 99-THC sont réduits, ce qui améliore son profil de sécurité [132].

L’absence d’effets psychotropes est importante dans les applications thérapeutiques du CBD. De plus, ce phytocannabinoïde n’est ni tératogène ni mutagène [133]. Jusqu’à récemment, on pensait que le CBD n’avait qu’une faible toxicité pour les humains et les autres espèces [134], mais des études récentes indiquent une augmentation des niveaux d’ALT et d’AST après le traitement au CBD, ce qui le disqualifie en tant que médicament de choix [135,136]. De plus, il a été constaté que le CBD peut interférer avec le métabolisme hépatique de certains médicaments en inactivant les cytochromes P450 3A et P450 2C [137]. De telles interactions doivent être envisagées lors de la co-administration de CBD avec d’autres médicaments métabolisés par les enzymes ci-dessus.

Afin de trouver des composés ayant un profil thérapeutique et une activité supérieurs à ceux du CBD, sans aucun effet indésirable, les propriétés biologiques des dérivés naturels et synthétiques du CBD ont été vérifiées, dans l’espoir de trouver le dérivé parfait qui fournit un effet thérapeutique proche de l’idéal.

Atteindre:

Contributions de l’auteur

Conceptualisation, E.S.; rédaction - préparation de l’ébauche originale, S.A. et I.J.-K.; rédaction – révision et révision, E.S.; visualisation, S.A.; supervision, E.S. Tous les auteurs ont lu et accepté la version publiée du manuscrit.

Atteindre:

Financement

S.A.: co-auteur de l’ouvrage, a été soutenu par le projet qui a reçu un financement du programme de recherche et d’innovation Horizon 2020 de l’Union européenne dans le cadre de la convention de subvention Marie Skłodowska-Curie n° 754432 et du ministère polonais des Sciences et de l’Enseignement supérieur, des ressources financières pour la science en 2018-2023 accordées pour la mise en œuvre d’un projet international cofinancé.

Atteindre:

Conflits d’intérêts

Les auteurs ne déclarent aucun conflit d’intérêts.

Détails sur l'étude :
Propriétés antioxydantes et anti-inflammatoires du cannabidiol - PMC (nih.gov)

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Mots-clés :

Introduction

Structure moléculaire du CBD

Tableau 1

Activité biologique du CBD

3.1. Effets antioxydants directs du CBD

3.2. Les conséquences de l’action antioxydante directe du CBD

3.3. Effets antioxydants indirects du CBD

3.4. Récepteurs cannabinoïdes

3.5. Récepteurs TRP

3.6. Récepteur PPARγ

3.7. Récepteurs GPR

3.8. 5-HT_1A Récepteur

3.9. Adénosine A_2A Récepteurs

Effets des dérivés naturels du CBD sur les récepteurs

4.1. Récepteurs CB1/CB2

Tableau 2

4.2. Récepteurs GPR55 et TRPV1

4.3. 5-HT_1A et récepteurs PPARγ

Effets des dérivés synthétiques du CBD sur les récepteurs

5.1. Récepteurs CB1/CB2

5.2. Récepteurs GPR

5.3. Récepteur γ PPAR

5.4. TRPV1, 5-HT_1A et adénosine A_2A Récepteurs

Conclusions

Contributions de l’auteur

Financement

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