L’obésité, en particulier l’obésité abdominale, est étroitement associée à une variété de troubles métaboliques, en particulier l’hypertension, le diabète de type 2 et la dyslipidémie. Ainsi, une molécule anti-obésité efficace avec une amélioration concomitante du profil métabolique est essentielle dans l’hypertension avec obésité viscérale. Suractivation des endocannabinoïdes et expression accrue du récepteur cannabinoïde 1 (CB₁R) dans le tissu adipeux avait été confirmé dans un état d’obésité morbide(1, 2), et CB₁R s’est avéré être une cible attrayante dans le développement de nouveaux médicaments anti-obésité (3-6). Parmi eux, la deuxième génération de CB périphérique₁L’antagoniste neutre ou agoniste inverse ciblant R avec un accès limité au système nerveux central est très prometteur pour être le prochain blockbuster pour le traitement de l’obésité. Ils sont supposés éviter les effets indésirables psychiatriques qui avaient conduit à l’arrêt du rimonabant, le premier CB de la classe₁R agoniste et antagoniste inverse, du marché (7, 8). Des études récentes ont indiqué que les actions bénéfiques du CB₁Le blocage R dans la diminution de la graisse corporelle et l’amélioration de la résistance à l’insuline étaient étroitement associés à l’amélioration des concentrations d’adipokines locales et systémiques. Il a été démontré que le rimonabant (SR141716) était capable d’augmenter le taux d’adiponectine sérique, de diminuer le facteur de nécrose tumorale sérique α (TNFα) et la teneur en leptine, ainsi que de réguler positivement l’expression de l’adiponectine dans le tissu adipeux (9, 10). LH-21, 5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-3-hexyl-1H-1,2,4-triazole, était un CB périphérique représentatif récemment découvert₁Antagoniste neutre ciblant R ou agoniste inverse faible (11), et il avait montré une réduction soutenue du poids corporel et une amélioration de la sensibilité à l’insuline chez les rats Zucker obèses génétiques et les modèles de rongeurs obèses induits par l’alimentation (12, 13). Cependant, si le CB périphérique₁L’antagoniste ciblé R est efficace dans la gestion de l’hypertension accompagnée d’obésité est inconnue.

L’accumulation de preuves indique que le tissu adipeux régule l’homéostasie énergétique systémique et la sensibilité à l’insuline en contrôlant la production et la sécrétion d’une série d’adipokines (14-16). Parmi ces cytokines dérivées du tissu adipeux, l’adiponectine s’est avérée capable de favoriser la vasodilatation et d’améliorer la fonction endothéliale, tandis que certaines adipokines, telles que l’adipokine lipocaline-2 pro-inflammatoire, pouvaient aggraver le dysfonctionnement endothélial induit par l’obésité et l’inflammation vasculaire, et avaient des rôles pathogènes pléiotropiques dans les troubles métaboliques et l’hypertension associés à l’obésité (17, 18 ). La lipocaline-2 est produite par le tissu adipeux blanc (WAT). La concentration sérique de lipocaline-2 est significativement élevée chez les humains et les animaux obèses, et une corrélation positive de celle-ci avec la graisse corporelle, la pression artérielle, l’indice de résistance à l’insuline et les profils lipidiques anormaux a été établie (19-21). L’administration de lipocaline-2 pourrait favoriser le dysfonctionnement endothélial, induire une inflammation du tissu adipeux et provoquer une réponse vasodilatatrice anormale chez les souris obèses induites par un régime riche en graisses (22). En revanche, la carence en lipocaline-2 protège contre les dysfonctionnements endothéliaux et cardiométaboliques induits par l’obésité alimentaire (22-24). Ainsi, une molécule qui pourrait réguler la production et la sécrétion de lipocaline-2 pourrait améliorer les dysfonctionnements endothéliaux et métaboliques détériorés induits par l’obésité, et enfin contribuer à l’amélioration de l’hypertension accompagnée d’obésité.

Pour déterminer si le CB périphérique₁L’antagoniste R LH-21 sera bénéfique pour la prise en charge de l’hypertension accompagnée d’obésité, et pour clarifier le mécanisme sous-jacent, l’impact de LH-21 sur l’hypertension accompagnée d’obésité a été étudié chez des souris KKAy, un modèle murin polygénique de l’obésité humaine, du DT2, de la dyslipidémie et de l’hypertension (25-27). Les souris KK-Ay sont des souris diabétiques hétérozygotes spontanées et une souche congénique dans laquelle l’allèle Ay obèse jaune au locus agouti de la souche C57BL/6J-Ay a été transféré à la souche KK consanguine par rétrocroisement répétitif (28, 29). Le gain de poids corporel, l’apport alimentaire, l’homéostasie du glucose et la pression artérielle ont été examinés après un traitement de 3 semaines par LH-21. L’expression génique des cytokines pro-inflammatoires dans le tissu adipeux et les aortes, et l’expression génique des adipokines dans le tissu adipeux ont été mesurées, et la concentration sérique des adipokines a été testée.

Matériaux et méthodes

Résultats

Effets de LH-21 sur les paramètres métaboliques et les lipides sériques chez les souris KKAy

Le poids corporel des souris KKAy avant traitement était significativement supérieur à celui des souris témoins C57BL/6J (41,5 ± 2,8 vs 25,3 ± 1,4 g, p < 0,01). Pendant ce temps, les souris KKAy sont significativement obèses, avec des tissus adipeux remarquablement accumulés (Figures ​(figures 1A et B).1A, B). Après le traitement, une diminution frappante du poids corporel a été observée à partir du sixième jour dans le groupe LH-21 à 3 mg/kg et a duré jusqu’à la fin de l’expérience (Figure ​(Figure 1C).1C). La perte de poids corporel est présumée être partiellement associée à la légère diminution de l’apport alimentaire induite par LH-21, par rapport aux souris KKAy traitées par véhicule (3 mg/kg de LH-21 contre MC p < 0,01) (Figure ​(Figure 1D).1D). En conséquence, la masse WAT a été réduite de manière significative (p < 0,01), tandis que la masse de la MTD n’a pas été affectée (chiffres ​(figures 1A et B).1A, B). De plus, 1 mg/kg de LH-21 n’a montré aucun impact sur le poids corporel et gras, ainsi que sur l’apport alimentaire après 3 semaines d’administration.

Graphique 1

Impact de LH-21 sur les paramètres métaboliques chez les souris KKAy. (A) Indice de poids du tissu adipeux intrapéritonéal. (B) Indice de pondération MTD. (C, D) Changement de poids corporel et apport alimentaire moyen au cours de l’expérience. Les souris KKAy ont été injectées quotidiennement avec un véhicule ou LH-21 (LH) pendant 3 semaines. NC, contrôle normal; MC, contrôle du modèle; WAT, tissu adipeux blanc; BAT, tissu adipeux brun; BW, poids corporel. Les valeurs sont moyennes ± SEM. n = 8; *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001 par rapport au groupe MC.

Par rapport à celles des souris C57BL/6J normales, les souris KKAy présentaient des lipides sériques significativement élevés, notamment TG, TC et FFA (Figure ​(Figure 2).2). LH-21 a montré un effet dose-dépendant sur les taux sériques de TG et de FFA, une réduction significative a été observée dans le groupe 3 mg / kg (p < 0,05 pour les deux) (Figures ​(figures 2A, C).2A,C). Cependant, les deux doses de LH-21 n’ont montré aucun impact sur le TC sérique chez les souris KKAy (Figure ​(Figure 22B).

Graphique 2

Impact de LH-21 sur les lipides sériques chez les souris KKAy. (A) Triglycérides. (B) Cholestérol total. (C) Acide gras libre. NC, contrôle normal; MC, contrôle du modèle; LH, LH-21. Les valeurs sont moyennes ± écart-type. n = 8; *p < 0,05, **p < 0,01 par rapport au groupe MC.

Effets de LH-21 sur le métabolisme du glucose chez les souris KKAy

Par rapport aux souris C57BL/6J normales, les souris KKAy présentaient une hyperinsulinémie apparente et une augmentation de la FBG et une intolérance au glucose (Figure ​(Figure 3).3). Le traitement quotidien par LH-21 jusqu’à 3 semaines a abaissé l’insuline sérique en fonction de la dose et amélioré la sensibilité à l’insuline. Par rapport aux souris KKAy injectées par véhicule, l’intolérance au glucose a été nettement restaurée de 3 mg/kg de LH-21, tel qu’évalué par l’OGTT et l’ASC correspondante (Chiffres ​(figures 3B, C),3B,C), une diminution significative des valeurs de glucose a été observée au moment 30 et 60 minutes après la surcharge en glucose (Figure ​(figure 3B).3B). De plus, l’hyperinsulinémie et la diminution de l’ISI ont également été améliorées de façon frappante de 3 mg/kg de LH-21 (Figures ​(Figures33A, D).

Graphique 3

Effet de LH-21 sur la tolérance au glucose et le taux d’insuline sérique chez les souris KKAy. (A) Taux sérique d’insuline à jeun. (B) Test de tolérance au glucose par voie orale (OGTT). Au 16e jour de traitement, des souris à jeun de nuit ont été soumises à l’OGTT et la glycémie a été testée à l’heure indiquée. C) L’aire sous la courbe (SSC) de l’OGTT. (D) L’indice de sensibilité à l’insuline (ISI). NC, contrôle normal; MC, contrôle du modèle; LH, LH-21. Les valeurs sont moyennes ± écart-type. n = 8; *p < 0,05, **p < 0,01 par rapport au groupe MC.

Effets de LH-21 sur la pression artérielle chez les souris KKAy

Nous avons ensuite examiné les effets de LH-21 sur la pression artérielle et la fréquence cardiaque chez les souris KKAy. Comme le montre la figure ​Graphique 4,4, par rapport aux souris C57BL/6J normales, la pression artérielle systolique (PAS), la pression artérielle diastolique (PAD) et la pression artérielle moyenne (MBP) des souris KKAy étaient élevées de 11,1, 10,3 et 9,2 %, respectivement (Figure ​(Figure 4).4). En ce qui concerne les effets sur la pression artérielle, des baisses significatives de la TAS, du DBP et de la MBP ont été observées dans un groupe traité à 3 mg/kg de LH-21 par rapport aux souris KKAy traitées par véhicule (p < 0,05), au lieu du groupe LH-21 à dose plus faible (1 mg/kg) (figures ​(figures 4A à C).4A-C). De plus, aucune différence sur la fréquence cardiaque n’a été observée entre le groupe de véhicule et le groupe traité par LH-21 (Figure ​(Figure 44D).

Graphique 4

Effet de LH-21 sur la pression artérielle chez les souris KKAy. (A) Pression artérielle systolique (PAS). (B) Pression artérielle diastolique (PAD). (C) Pression artérielle moyenne (MBP). (D) Fréquence cardiaque. La pression artérielle et la fréquence cardiaque ont été mesurées par la méthode du brassard de queue. NC, contrôle normal; MC, contrôle du modèle; LH, LH-21. Les valeurs sont la moyenne ± SEM. n = 8; *p < 0,05 par rapport au groupe MC.

L’impact de LH-21 sur les cytokines inflammatoires et les adipokines chez les souris KKAy

Des cytokines inflammatoires représentatives, ainsi que les niveaux d’adipokines lipocaline-2, leptine et adiponectine ont été dosés sur des échantillons de sérum de 3 mg/kg de souris KKAy LH-21 ou traitées par véhicule. Comme le montre la figure ​Graphique 5,5, comparativement à celles des souris NC, les taux sériques de TNFα, d’IL-6 et de CXCL1 étaient significativement élevés chez les souris KKAy traitées par véhicule (Figures ​(figures 5A à C).5A-C). Pendant ce temps, les adipokines sériques produites par les tissus adipeux chez les souris KKAy étaient dérégulées, les niveaux de lipocaline-2 et de leptine étaient étonnamment augmentés par rapport à ceux du groupe NC (p < 0,001) (Chiffres ​(figures 5D, F),5D,F), tandis que l’adiponectine a été remarquablement réduite (p < 0,01) (figure ​(figure 5E).5Cependant, toutes les cytokines inflammatoires déterminées dans le sérum ont été abaissées de 3 mg/kg de LH-21 de façon marquée (Figures ​(figures 5A à C).5A-C). De plus, les taux de lipocaline-2 et de leptine ont diminué de façon notable après un traitement par 3 mg/kg de LH-21, alors qu’aucun effet statistique sur l’adiponectine sérique n’a été détecté après le traitement (Figures ​(Figures55D-F).

Graphique 5

Impact de LH-21 sur les adipokines sériques chez les souris KKAy. (A) TNFα, (B) IL-6, (C) CXCL1(D) lipocaline-2, (E) adiponectine, (F ) leptine. NC, contrôle normal; MC, contrôle du modèle; LH, LH-21. Les valeurs sont moyennes ± écart-type. n = 8; *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001 par rapport au groupe MC.

Pour approfondir les effets de LH-21 sur l’origine de ces cytokines et adipokines inflammatoires, nous avons examiné leur expression génique dans la WAT intrapéritonéale chez la souris KKAy. Le résultat a montré que l’expression de la protéine chimioattractante monocytaire 1 (MCP-1), IL-6, TNFα et CXCL1 mRNA était significativement régulée à la baisse dans WAT du groupe traité LH-21 par rapport aux souris KKAy traitées par véhicule, tandis que l’expression de l’ARNm PAI-1 n’était pas modifiée (Figure ​(figure 6A).6A). La production dérégulée d’adipokines et de cytokines pro-inflammatoires activerait les composants de la NADPH oxydase qui fonctionnent comme des seconds messagers intracellulaires importants pour moduler la fonction endothéliale et l’expression de médiateurs pro-inflammatoires. Nous avons donc examiné l’expression génique de la NADPH oxydase (p22phox, gp91phox et p47phox) dans le WAT. Comme prévu, l’expression de ces NADPH oxydase était nettement élevée (p < 0,01 vs C57BL/6J) dans le WAT des souris KKAy (Figure ​(figure 6B).6B). Cependant, ils ont été diminués notamment par un traitement à 3 mg/kg de LH-21. En outre, l’expression des adipokines dans WAT a également été partiellement récupérée, les taux d’ARNm de lipocaline-2 et de leptine ont diminué de manière frappante (p < 0,01), tandis que l’adiponectine a été légèrement augmentée (Figure ​(Figure 6C).6C). Conformément à l’expression du gène, le taux de protéines de lipocaline-2 dans le WAT de 3 mg/kg de souris KKAy traitées par LH-21 a également été remarquablement réduit après traitement (Figure ​(Figure 7)7) (p < 0,01 contre MC).

Graphique 6

Impact de LH-21 sur l’expression génique dans le tissu adipeux chez la souris KKAy. Expression de l’ARNm des cytokines pro-inflammatoires (A), des composants de la NADPH oxydase (B) et des adipokines (C). Les résultats sont normalisés à la β-actine dans le groupe correspondant et exprimés en expression relative par rapport à celle du groupe NC. NC, contrôle normal; MC, contrôle du modèle; LH, LH-21. Les valeurs sont moyennes ± écart-type. n = 3; *p < 0,05, **p < 0,01 par rapport au groupe MC.

Graphique 7

Impact de LH-21 sur l’expression de la protéine lipocaline-2 du tissu adipeux chez la souris KKAy. (A) Expression de lipocaline-2 dans le tissu adipeux déterminée par transfert Western. B) Quantification du résultat dans le panel (A). NC, contrôle normal; MC, contrôle du modèle; LH, LH-21. n = 3; les valeurs sont moyennes ± écart-type, n = 3; *p < 0,05, **p < 0,01 par rapport au groupe MC.

L’impact de LH-21 sur l’accumulation de la protéine lipocaline-2 dans les aortae de souris KKAy

Il a été démontré que l’accumulation de lipocaline-2 est significativement augmentée dans les tissus aortiques de souris obèses avec une pression artérielle élevée, ce qui entraînera la détérioration de la fonction vasodilatatrice endothéliale. Ici, nous avons également constaté que la teneur en protéine lipocaline-2 était significativement multipliée par trois dans les aortes des souris KKAy (p < 0,01 vs MC) (Figure ​(figure 8A).8A). Ceci est cohérent avec l’élévation de la teneur en lipocaline-2 circulante. Un traitement de 3 semaines par LH-21 a diminué efficacement l’accumulation de lipocaline-2 dans les aortes (p < 0,01 vs MC) (Figure ​(figure 8A).8A). En accord avec cela, la plupart des cytokines inflammatoires testées dans les aortes ont également été sensiblement régulées à la baisse (Figure ​(Figure 88B).

Graphique 8

Impact de LH-21 sur l’expression de la protéine lipocaline-2 et l’expression génique des cytokines inflammatoires dans l’aorte de souris KKAy. (A) Expression de la protéine lipocaline-2 déterminée par transfert Western et résultat de quantification correspondant. (B) l’expression de l’ARNm des cytokines liées à l’inflammation. Les résultats sont normalisés à la β-actine et exprimés en expression relative par rapport à celle du groupe NC. NC, contrôle normal; MC, contrôle du modèle; LH, LH-21. Les valeurs sont moyennes ± écart-type, n = 3; **p < 0,01 par rapport au groupe MC.

Discussion

LH-21 s’est initialement avéré être un CB périphérique silencieux₁Antagoniste R (12, 33). Par la suite, d’autres auteurs ont identifié LH-21 comme un CB inverse faible₁R agoniste à dose plus élevée (34). Cependant, la question de savoir si les quantités ont traversé la barrière hémato-encéphalique pourrait induire des effets physiologiques est toujours en discussion. Ici, dans le modèle de souris KKAy, nous avons étudié l’effet antihypertension de LH-21 et exploré l’action modulatrice de LH-21 sur les cytokines inflammatoires et les adipokines. Un traitement subchronique de 3 semaines avec 3 mg/kg de LH-21 a non seulement réduit de manière significative le gain de poids corporel et amélioré la manipulation du glucose, mais a également montré une capacité apparente à contrer l’hypertension artérielle liée à l’obésité et sans affecter la fréquence cardiaque. Ces avantages métaboliques sont étroitement associés à sa régulation sur la production et la sécrétion de cytokines inflammatoires et d’adipokines à partir du WAT, en plus du léger effet sur la consommation alimentaire (Figure S1 dans Supplementary Material).

En accord avec des études antérieures sur le rat obèse induit par un régime riche en graisses et le rat Zucker obèse génétique (12, 13), nous avons également constaté que seule la dose plus élevée de LH-21 (3 mg / kg) montrait une action anti-obésité claire, une diminution apparente du poids corporel se produisait après environ 1 semaine d’administration. D’une part, cet effet est lié à la légère réduction de l’apport alimentaire, qui peut être partiellement associée à la baisse de la leptine sérique induite par 3 mg / kg de LH-21, car une leptine plasmatique élevée est corrélée à l’hyperphagie, à la résistance à l’insuline et à d’autres constituants du syndrome métabolique (35). Toutefois, un OC₁-effet indépendant pourrait également jouer un rôle dans cet effet (30, 36). D’autre part, la réduction de LH-21 sur la prise de poids peut être attribuée à la réduction du stockage d’énergie dans les adipocytes et à une augmentation de la dépense énergétique dans le WAT, comme il avait été démontré que le CB₁L’antagoniste R pourrait favoriser l’oxydation des acides gras et le découplage énergétique dans les tissus adipeux (1). De plus, il a été démontré que la délétion spécifique des adipocytes du gène CB1 induisait un phénotype maigre chez la souris en favorisant un programme thermogénique dans le tissu adipeux (37). En outre, conformément au rapport précédent chez les souris prédiabétiques obèses induites par l’alimentation (30), LH-21 a également montré une amélioration métabolique globale des paramètres pertinents du métabolisme du glucose chez les souris KKAy, y compris une amélioration de l’intolérance au glucose et de l’hyperinsulinémie, une augmentation de l’indice de sensibilité à l’insuline et une tendance à diminuer la glycémie à jeun; toutefois, cela peut être réalisé à la fois par l’entremise de l’OC₁Actions médiées par R- et GPR55, car LH-21 s’est récemment avéré capable d’améliorer la fonction et la viabilité des îlots β des cellules grâce à l’activation directe de l’îlot GPR55 (36).

Adipocyte CB₁R joue un rôle crucial dans le contrôle de la physiologie adipocytaire et dans la régulation du métabolisme énergétique systémique (37). Le volume de tissus adipeux élargi agressivement dans des conditions d’obésité morbide et sa fonction seront également dérégulés. Des études sur des animaux et des humains avaient révélé un lien étroit entre l’obésité et un état d’inflammation chronique de bas grade caractérisé par une augmentation des niveaux circulants de molécules pro-inflammatoires, y compris les cytokines, les adipokines et les chimiokines (14, 18, 38, 39). L’activation persistante de bas grade de la réponse inflammatoire chronique dans le tissu adipeux joue un rôle essentiel dans le développement de l’hypertension liée à l’obésité et de la résistance à l’insuline (16, 38). En conséquence, dans la présente étude, l’augmentation de l’inflammation de bas grade à l’intérieur des aortes (cytokines pro-inflammatoires élevées TNFα, MCP-1 et ICAM-1) sous-tendait au moins une partie de la base pathologique de l’hypertension des souris KKAy. Une accumulation élevée de lipocaline-2 dans la couche intima de la paroi aortique peut contribuer grandement à ce processus. Pendant ce temps, l’exposition accrue des vaisseaux sanguins aux cytokines inflammatoires circulantes (TNFα, IL-6 et CXCL1) sécrétées par le tissu adipeux dérégulé induit également le dysfonctionnement endothélial et le stress oxydatif de la paroi aortique, et aggravera encore le développement de l’hypertension systémique. Par conséquent, une stratégie thérapeutique efficace pour traiter les troubles métaboliques associés à l’obésité contribuera à améliorer la production dérégulée de stress oxydatif, de cytokines inflammatoires et d’adipokines dans le tissu adipeux. Ici, le traitement LH-21 de 3 semaines a significativement diminué la pression artérielle chez les souris KKAy. Du point de vue des effets pléiotropiques possibles de LH-21 sur la fonction du tissu adipeux, trois résultats intéressants peuvent contribuer à son effet antihypertension: (1) réduction de la masse du tissu adipeux et amélioration du métabolisme énergétique, (2) un effet suppressif sur l’expression génique et la sécrétion de cytokines inflammatoires, et (3) un effet d’amélioration sur la production et la sécrétion d’adipokines, en particulier sur la lipocaline-2.

En tant que l’un des plus grands organes endocriniens du corps, le tissu adipeux produit et sécrète de nombreuses adipokines, qui jouent un rôle essentiel dans les troubles métaboliques liés à l’obésité (16, 40, 41). La lipocaline-2 est un marqueur inflammatoire étroitement lié à l’obésité, à la résistance à l’insuline et à l’hypertension liée à l’obésité (17, 19, 21). Le tissu adipeux est présumé être la principale source qui a contribué au niveau circulant élevé de lipocaline-2 dans ces états pathologiques (42). La concentration sérique et WAT de lipocaline-2 avait été observée nettement augmentée chez les animaux souffrant d’hypertension alimentaire et génétiquement obèse (19), tandis que les souris obèses déficientes en lipocaline-2 présentaient une pression artérielle significativement plus basse (22). Pendant ce temps, l’association entre les polymorphismes mononucléotidiques dans le gène codant pour la lipocaline-2 chez l’homme a également révélé une relation causale entre la lipocaline-2 et le développement de l’hypertension. De plus, il est également prouvé que l’accumulation de la protéine lipocaline-2 dans les aortes de souris obèses souffrant d’hypertension alimentaire est considérablement augmentée (22). La lipocaline-2 provoque une inflammation vasculaire, un dysfonctionnement endothélial et enfin une hypertension en favorisant le stress oxydatif et la réaction inflammatoire (22). Chez les souris KKAy, nous avons également révélé une lipocaline-2 circulante élevée et une accumulation accrue de lipocaline-2 dans les aortes. Cependant, l’expression de l’ARNm de lipocalin2 dans les aortes est trop faible pour être détectée, ce qui indique dans une certaine mesure que la lipocaline2 ne provient pas des aortes, mais du tissu adipeux. Plus important encore, l’expression génique et protéique de la lipocaline-2 dans le WAT a été trouvée régulée à la hausse de manière frappante. Cela explique pourquoi le marqueur de l’inflammation dans l’aorte et la pression artérielle est augmenté chez les souris KKAy. Le traitement LH-21 a inversé efficacement l’effet délétère de la lipocaline-2 en régulant à la baisse l’expression et la sécrétion de lipocaline-2 du tissu adipeux, et a ainsi abaissé la pression artérielle. Cependant, le mécanisme modulateur sous-jacent de la lipocaline-2 par LH-21 dans le tissu adipeux doit encore faire l’objet d’une étude plus approfondie. Préciser si l’effet était secondaire à l’amélioration du métabolisme dérégulé dans le tissu adipeux ou s’il s’agissait d’une régulation directe.

Dans l’ensemble, notre étude actuelle a démontré que le CB périphérique₁L’antagoniste R LH-21 est efficace pour améliorer l’hypertension artérielle accompagnée d’obésité chez les souris KKAy modèle d’obésité et de diabète, et améliore simultanément la manipulation systémique du glucose et la dyslipidémie. Le mécanisme sous-jacent est étroitement associé à l’amélioration des niveaux accrus et à l’expression des cytokines et adipokines pro-inflammatoires dans le sérum et les tissus adipeux (figure S1 dans le matériel supplémentaire). En particulier, la lipocaline-2 circulante et son accumulation dans les aortes, puis le dérangement vasculaire et l’hypertension artérielle ont ainsi été inversés. Toutefois, si ces avantages font l’objet d’une médiation exclusive en ciblant l’OC₁R a besoin d’une démonstration supplémentaire, car il a été démontré que LH-21 était capable d’activer un autre RCPG, le récepteur GPR55, en modulant la sécrétion d’hormones des îlots pancréatiques et en inversant l’anxiété induite par l’obésité (30, 36).

Déclaration d’éthique

Toutes les manipulations et expériences sur les animaux ont été effectuées en stricte conformité avec les recommandations du Guide pour le soin et l’utilisation des animaux de laboratoire des National Institutes of Health. Le protocole expérimental a été approuvé par le Comité d’éthique expérimentale animale de l’Université FuDan.

Contributions de l’auteur

Conçu et conçu les expériences: ZD, HG et XS. Effectué les expériences: ZD, HW, YC et JW. Analyse des données : ZD, HW, YC et YD. Rédaction de l’article : ZD et XS. Révision du document : HG et XS.

Déclaration de conflit d’intérêts

Les auteurs déclarent que la recherche a été menée en l’absence de toute relation commerciale ou financière qui pourrait être interprétée comme un conflit d’intérêts potentiel.

Références