Des études in vitro récentes ont montré que le CBD est un puissant inhibiteur de plusieurs enzymes du cytochrome P450, notamment les CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6 et CYP3A4 [20,21,22,23]. Par conséquent, on peut s’attendre à ce que le CBD présente une interaction pharmacocinétique significative avec d’autres agents pharmacologiques. Dans certaines études, il a été démontré que le CBD augmente légèrement les niveaux de ∆9-THC (métabolisé par le CYP2C9, le CYP2C19 et le CYP3A4) en diminuant sa conversion en 11-hydroxy-THC [19,24]. De plus, des études animales ont montré que le CBD réduisait la puissance de certains anticonvulsivants et améliorait la puissance d’autres; Cependant, il n’est pas certain que cet effet résulte d’un mécanisme pharmacocinétique [25,26]. Des interactions pharmacocinétiques avec d’autres médicaments sont probables, mais les études font défaut.
Pharmacodynamie
Le CBD possède une affinité pour le CB1 et CB2 récepteurs dans la gamme micromolaire; cependant, malgré cette très faible affinité, le CBD semble contrarier le CB1/CB2 agonistes avec KB valeurs dans la gamme nanomolaire [9]. Certains ont suggéré que la raison de ces résultats contradictoires pourrait être que le CBD agit comme un agoniste inverse non compétitif, bloquant ainsi la capacité des agonistes à activer le CB.1/CB2 récepteurs [9]. De plus, il a été démontré que le CBD antagonise le nouveau récepteur cannabinoïde présumé GPR55 et le récepteur anormal du CBD à des concentrations nanomolaires [27,28]. De plus, il existe des preuves que le CBD active la 5-HT1A sérotoninergique et TRPV1–2 Les récepteurs vanilloïdes antagonisent les récepteurs alpha-1 adrénergiques et μ-opioïdes et inhibent l’absorption synaptosomale de la noradrénaline, de la dopamine, de la sérotonine et de l’acide gaminobutyrique et l’absorption cellulaire de l’anandamide à des concentrations micromolaires [29,30,31,32]. Des études suggèrent également que le CBD peut agir sur les mitochondries Ca2 stocke, bloque le Ca activé à basse tension (type T)2 et stimuler l’activité du récepteur inhibiteur de la glycine [33,34]. Enfin, il a été démontré que le CBD stimule et inhibe l’activité de l’hydrolase des amides gras (FAAH; responsable de la dégradation de l’anandamide) [35,36,37].
Méthodes
Une recherche systématique a été effectuée dans les bases de données électroniques PubMed et EMBASE en utilisant le mot clé « cannabidiol ». Cette recherche a permis de rechercher des études randomisées et croisées chez l’humain publiées jusqu’au 1er avril 2012. Les études en monothérapie et en combinaison (par exemple, CBD + ∆9-THC) ont été incluses. Les études qui ont administré du CBD sous forme de cigarettes de cannabis ont été incluses si le pourcentage de CBD était fourni (les études comparant des cigarettes de cannabis à des quantités négligeables de CBD (<1%) ont été exclues). Les études pharmacocinétiques et les études comparant uniquement la combinaison CBD/∆9-THC à un placebo ont été exclues. Enfin, les études qui comparaient différentes voies d’administration (p. ex. orale ou oromuqueuse) ont été exclues.
Résultats
Au total, 34 études ont été identifiées. Seize d’entre elles étaient des études expérimentales, menées chez des sujets sains (Tableau 1) et 18 ont été menées dans des populations cliniques (Tableau 2). Parmi les essais cliniques incluaient des patients atteints de sclérose en plaques (six études), de schizophrénie et de manie bipolaire (quatre études), de trouble anxieux social (deux études), de douleurs neuropathiques et cancéreuses (deux études), d’anorexie cancéreuse (une étude), de maladie de Huntington (une étude), d’insomnie (une étude) et d’épilepsie (une étude).
Tableau 1
Études expérimentales.
Étudier | N (CBD) | Dosage | Résultat (≥ supérieur; ≤ moins) |
---|---|---|---|
Hollister [38] | 9 (5) | Dose fixe; CBD 100 mg, PO; CBD 30 mg, IV | CBD = aucun effet subjectif ou physiologique |
Consroe et al. [39]] | 10 (10) | Dose fixe; CBD 200 mg, PO | CBD = PBO (production de temps) CBD = PBO (tapotement des doigts)CBD = PBO (test d’annulation)CBD = PBO (test d’aptitude différentielle) |
Zuardi et al. [40]] | 11 (11) | Dose fixe; CBD 300 mg ou 600 mg, PO | CBD > PBO (sédation) CBD < PBO (diminution circadienne normale du taux de cortisol) |
Zuardi et al. [41]] | 40 (10) | Dose fixe; CBD 300 mg; DZP 10 mg; IPS 5 mg, PO | DZP < IPS < CBD < PBO (anxiété induite par un test de la parole) |
Crippa et al. [42]] | 10 (10) | Dose fixe; CBD 400 mg, PO | CBD > PBO (sédation mentale) CBD < PBO (anxiété) |
Borgwardt et al. [43] Winton-Brown et coll. [44] Fusar-Poli et al. [45,46] |
15 (15) | Dose fixe; CBD 600 mg; ∆9-THC 10 mg, PO | CBD < PBO < ∆9-THC (réponse de conductance cutanée aux visages craintifs) CBD < PBO (anxiété p = 0,06)CBD = PBO (sédation, intoxication) |
Hallak et al. [47]] | 10 (10) | Dose fixe; CBD 600 mg, PO; kétamine 0,25 mg/kg, IV | CBD > PBO (activation induite par la kétamine [BPRS]) CBD = PBO (symptômes positifs et négatifs induits par la kétamine) |
Leweke et al. [48]] | 9 (9) | Dose fixe; CBD 200 mg; NAB 1 mg, PO | NAB > CBD + NAB > CBD (déficit de perception binoculaire en profondeur) CBD & NAB > PBO (sédation)NAB > CBD + NAB > CBD & PBO (intoxication) |
Karniol et al. [49]] | 40 (5) | Dose fixe; CBD 15 mg, 30 mg, 60 mg; ∆9-THC 30 mg, PO |
CBD [15 mg] + ∆9-THC > ∆9-THC (pouls) CBD [30 & 60 mg] + ∆9-THC < ∆9-THC (pouls)∆9-THC > CBD [toutes doses] + ∆9-THC (altération de la production de temps) |
Hollister et Gillespie [50] | 15 (15) | Dose fixe; CBD 40 mg; ∆9-THC 20 mg, PO | CBD + ∆9-THC > ∆9-THC (durée et intensité de l’intoxication) CBD + ∆9-THC > ∆9-THC (délai d’apparition de l’intoxication)CBD + ∆9-THC = ∆9-THC (pouls) |
Zuardi et al. [51]] | 8 (8) | Dose fixe; CBD 1 mg/kg; ∆9-THC 0,5 mg/kg, PO | ∆9-THC > CBD + ∆9-THC (anxiété, intoxication) CBD + ∆9-THC = ∆9-THC (pouls) |
Juckel et al. [52] Roser et coll. [53,54] |
24 (24) | Dose fixe; CBD 5,4 mg; ∆9-THC 10 mg, PO | CBD + ∆9-THC > ∆9-THC (amplitude MMN) CBD + ∆9-THC < PBO (fréquence de tapotement à droite)CBD + ∆9-THC = ∆9-THC (amplitude P300) |
Nicholson et coll. [55]] | 8 (8) | Dose fixe; CBD 15 mg; ∆9-THC 15 mg, OMC | CBD + ∆9-THC < ∆9-THC (altération du rappel immédiat et retardé) CBD + ∆9-THC = ∆9- THC (substitution de symbole numérique, temps de réaction de choix, attention soutenue, rappel de mémoire de six lettres)CBD + ∆9-THC > ∆9-THC (temps d’éveil avant le sommeil, somnolence et fatigue au réveil) |
Dalton et al. [56]] | 15 (15) | Dose fixe; CBD 150 μg/kg; ∆9-THC 25 μg/kg, INH | ∆9-THC > CBD + ∆9-THC (intoxication) CBD + ∆9-THC & ∆9-THC > CBD (perturbation de la stabilité de la posture, des performances motrices, de la performance mentale, de la coordination manuelle) |
Ilan et al. [57]] | 23 (23) | Dose fixe; CBD (1 % contre 0,2 %) ∆9-THC (3,6 % contre 1,8 %), INH | CBD + ∆9-THC = ∆9-THC (fréquence cardiaque, intoxication) CBD [faible] + ∆9-THC [élevé] > CBD [élevé] + ∆9-THC [élevé] (anxiété)CBD [élevé] + ∆9-THC [faible] > CBD [faible] + ∆9-THC [faible] (anxiété) |
Bhattacharyya et al. [58]] | 6 (6) | Dose fixe; CBD 5 mg; ∆9-THC 1,25 mg, IV | ∆9-THC > CBD + ∆9-THC (symptômes positifs) |
IPS = ipsapirone; DZP = diazépam; NAB = nabilone; OMC = administration oromucosale; PO = administration orale; CBD = cannabidiol; ∆9-THC = delta-9-tétrahydrocannabinol; IV = intraveineuse; BPRS = Brève échelle d’évaluation psychiatrique; MMN = négativité de non-concordance; PBO = placebo.
Tableau 2
Essais cliniques.
Étudier | N (CBD) | Sujets | Heure | Dosage | Résultat(s) (≥ supérieur; ≤ moins) |
---|---|---|---|---|---|
Consroe et al. [15]] | 15 (15) | Huntington | 6 semaines | Dose flexible; CBD 700 mg , PO# | CBD = PBO (gravité de la chorée) |
Carlini et Cunha [ 59] | 15 (15) | Insomnie | Aigu | Dose fixe; CBD 40 mg, 80 mg, 160 mg, NTZ 5 mg PO | CBD [160 mg] > PBO (durée du sommeil) CBD [toutes doses] < PBO (rappel de rêve)CBD [toutes doses] = NTZ = PBO (induction du sommeil) |
Cunha et al. [61]] | 15 (8) | Épilepsie | 2 à 18 semaines | Dose flexible; CBD 200–300 mg, PO | CBD < PBO (convulsions) |
Crippa et al. [62]] | 10 (10) | Trouble d’anxiété sociale | Aigu | Dose fixe; CBD 400 mg, PO | CBD < PBO (anxiété) |
Bergamaschi et al. [63]] | 24 (12) | Trouble d’anxiété sociale | Aigu | Dose fixe; CBD 600 mg, PO | CBD < PBO (anxiété) |
Leweke et al. [64]] | 42 (21) | Schizophrénie | 4 semaines | Dose fixe; CBD 600 mg; IAM 600 mg, PO | CBD = IAM (symptômes positifs) |
Zuardi et al. [65]] | 3 (3) | Schizophrénie | 4 semaines | Dose fixe; CBD – jusqu’à 1 280 mg, PO | CBD = PBO (symptômes positifs et négatifs) |
Zuardi et al. [66]] | 2 (2) | Trouble bipolaire I | 4 semaines | Dose fixe; CBD – jusqu’à 1 280 mg, PO | CBD = PBO (manie) |
Hallak et al. [67]] | 28 (9) | Schizophrénie | Aigu | Dose fixe; CBD 300 mg ou 600 mg, PO | CBD [600 mg] > CBD [300 mg] & PBO (erreurs de test de mots de couleur Stroop) |
Killestein et al. [68,69] | 16 (16) | Sclérose en plaques | 4 semaines | Dose flexible; ∆9-THC 5–10 mg; Extrait de cannabis 5–10 mg (20–30% CBD), PO | CBD + ∆9-THC > ∆9-THC > PBO (effets secondaires) CBD + ∆9-THC & ∆9-THC = PBO (spasticité)CBD + ∆9-THC > PBO (TNF-alpha) |
Zajicek et al. [70] (CAMS) |
630 (211) | Sclérose en plaques | 15 semaines | Dose flexible; CBD (à 12,5 mg/j); ∆9-THC (à 25 mg/j), PO | CBD + ∆9-THC & ∆9-THC = PBO (douleur) CBD + ∆9-THC & ∆9-THC = PBO (spasticité)CBD + ∆9-THC & ∆9-THC = PBO (spasmes)CBD + ∆9-THC & ∆9-THC = PBO (qualité du sommeil) |
Freeman et coll. [71] (CAMS-LUTS) |
255 (88) | Sclérose en plaques | 13 semaines | Dose flexible; CBD (à 12,5 mg/j); ∆9-THC (à 25 mg/j), PO | CBD + ∆9-THC & ∆9-THC < PBO (incontinence urinaire) |
Strasser et coll. [72]] | 243 (95) | Anorexie cancéreuse | 6 semaines | Dose fixe; CBD 2 mg; ∆9-THC 5 mg, PO | CBD + ∆9-THC & ∆9-THC = PBO (appétit, nausée, humeur) |
Johnson et coll. [73]] | 177 (60) | Douleur cancéreuse | 2 semaines | Dose flexible; CBD 20–30 mg; ∆9-THC 22–32 mg, OMC | CBD + ∆9-THC < PBO (douleur; NRS) ∆9-THC < PBO (douleur; BPI-SF) CBD + ∆9-THC > PBO (nausée)CBD + ∆9-THC & ∆9-THC > PBO (déficits cognitifs) |
Brady et coll. [74]] | 15 (15) | Sclérose en plaques | 8 semaines | Dose flexible; CBD & ∆9-THC 34 mg, OMC# | ∆9-THC < BAS (spasticité) ∆9-THC > BAS (qualité du sommeil)CBD + ∆9-THC & ∆9-THC < BAS (douleur)CBD + ∆9-THC & ∆9-THC < BAS (incontinence) |
Wade et al. [75]] | 20 (20) | Sclérose en plaques (14/20) + douleur neuropathique | 2 semaines | Dose flexible; CBD & ∆9-THC 45 mg, OMC# | ∆9-THC & CBD < PBO (douleur; VAS) CBD + ∆9-THC & ∆9-THC & CBD = PBO (douleur; NRS) CBD + ∆9-THC & ∆9-THC < PBO (spasmes; VAS) ∆9-THC > PBO (appétit; VAS) CBD + ∆9-THC > PBO (qualité du sommeil; VAS) ∆9-THC > PBO (troubles de la mémoire) |
Notcutt et coll. [76]] | 34 (34) | Sclérose en plaques (16/34) + douleur neuropathique | 5 semaines | Dose flexible; CBD & ∆9-THC 2,5 mg par pulvérisation, OMC | CBD + ∆9-THC & ∆9-THC < CBD & PBO (douleur) CBD + ∆9-THC & ∆9-THC > CBD > PBO (qualité du sommeil) |
Berman et al. [77]] | 48 (48) | Douleur neuropathique | 2 semaines | Dose flexible; CBD & ∆9-THC 20 mg ou 8–10 pulvérisations par jour, OMC# | CBD + ∆9-THC & ∆9-THC < PBO (douleur; BS-11) ∆9-THC < PBO (douleur; SF-MPQ) CBD + ∆9-THC & ∆9-THC = PBO (handicap douloureux)CBD + ∆9-THC & ∆9-THC > PBO (qualité du sommeil) |
CBD = cannabidiol; ∆9-THC = delta-9-tétrahyrdocannabinol; AMI = amisulpride; SEP = sclérose en plaques; TAS = trouble d’anxiété sociale; OMC = oromucosal; PO = oral; PBO = placebo; IV = intraveineuse; INH = inhalation; = dose moyenne; BPI-SF = Brief Pain Inventory Short Form; SF-MPQ = questionnaire abrégé de McGill sur la douleur; EVA = échelle visuelle analogique; SNR = échelle d’évaluation numérique; NTZ = nitrazépam; BAS = par rapport à la valeur de référence.#
5.1. Études expérimentales chez les témoins sains
5.1.1. CBD seul par voie orale ou intraveineuse
Six études ont administré du CBD seul par voie orale à des volontaires sains. Une étude antérieure de Hollister [38] n’a trouvé aucun effet subjectif ou physiologique avec le CBD oral ou intraveineux (100 mg PO et 30 mg IV) chez 10 volontaires sains. De plus, une étude croisée du CBD oral (200 mg) avec et sans alcool n’a révélé aucun effet du premier sur la production de temps, le tapotement du doigt, le test d’annulation et le test d’aptitude différentielle [39]. Il n’y avait pas non plus de différence de performance sur ces tests lorsque le CBD était ajouté à l’alcool, par rapport à l’alcool seul; cependant, les taux d’alcool plasmatique dans le groupe CBD étaient significativement inférieurs à ceux du groupe alcool seul. Une autre étude croisée entre 11 volontaires sains a révélé que les taux plasmatiques de cortisol diminuaient pendant le traitement placebo (en accord avec son rythme circadien normal) et que cette diminution était atténuée par le CBD oral (300 ou 600 mg) [40]. Ici, les sujets ont rapporté que le CBD avait un effet sédatif. Une étude en groupes parallèles menée par les mêmes auteurs a comparé les effets du diazépam, du CBD (300 mg) et de l’ipsapirone (un agoniste du 5-HT1a) chez 40 personnes sur l’anxiété avant, pendant et après un test de la parole [41]. Leurs résultats ont révélé que le diazépam diminuait l’anxiété avant et après le test de la parole, tandis que l’ipsapirone la diminuait pendant et que le CBD ne la diminuait qu’après le test de la parole. Plus récemment, une étude croisée de Crippa et al. [42] a montré que le CBD (400 mg) diminuait l’anxiété subjective et augmentait la sédation mentale chez 10 sujets sains, par rapport au placebo. Une autre étude croisée a révélé que le traitement avec 10 mg de ∆9-THC par voie orale augmentait les niveaux d’anxiété, d’intoxication, de sédation et de symptômes psychotiques chez 15 participants, alors que le CBD (600 mg) était inactif [43,44]. Les auteurs ont également constaté que le ∆9-THC augmentait le nombre de fluctuations de la réponse de conductance cutanée pendant le traitement des visages intensément craintifs, tandis que le CBD le diminuait et qu’il y avait une tendance à la réduction de l’anxiété [45,46].
5.1.2. Oral CBD/Kétamine
Une étude croisée a examiné les effets du prétraitement oral par le CBD (600 mg) ou placebo sur les symptômes psychiatriques induits par la kétamine chez 10 volontaires sains [47]. Les résultats ont révélé que le CBD augmentait significativement l’activation induite par la kétamine (telle que mesurée par l’échelle d’évaluation psychiatrique brève), mais n’a pas réussi à réduire les symptômes positifs et négatifs induits par la kétamine, par rapport au placebo.
5.1.3. Oral CBD/Nabilone
Une étude croisée a examiné les effets du CBD oral (200 mg) seul et combiné avec le nabilone (1 mg), par rapport au nabilone seul, chez neuf sujets masculins [48]. Ici, le CBD et le nabilone provoquaient une légère sédation lorsqu’ils étaient administrés seuls. De plus, le CBD a légèrement réduit l’intoxication induite par le nabilone et l’altération de la perception de la profondeur binoculaire – un modèle de perception altérée pendant les états psychotiques.
5.1.4. CBD
/∆9-THC par voie oraleQuatre études ont administré du CBD par voie orale seul et/ou avec du ∆9-THC par voie orale. Une étude en groupes parallèles a testé différentes doses de CBD par voie orale (15, 30, 60 mg) seules et combinées à du ∆9-THC (30 mg) par voie orale, par rapport au ∆9-THC seul (30 mg) et au placebo chez 40 sujets masculins [49]. Les auteurs ont constaté que, lorsqu’il était administré seul, le CBD avait peu d’effet sur le pouls et les résultats psychologiques. Fait intéressant, il y a eu une augmentation non significative de 53% du pouls après la combinaison de CBD (15 mg) et de ∆9-THC (30 mg); cependant, il y avait une diminution significative du pouls lorsque les doses plus élevées de CBD (30 et 60 mg) étaient combinées avec du ∆9-THC. De plus, les doses de 30 mg et 60 mg de CBD ont considérablement atténué les augmentations du pouls induites par le ∆9-THC ainsi que le nombre de « réactions psychologiques » (anxiété et panique), et toutes les doses de CBD ont inversé la déficience induite par le ∆9-THC sur une tâche d’estimation du temps. De plus, une étude croisée a comparé l’ajout de CBD oral (40 mg) à ∆9-THC (20 mg) par voie orale, par rapport au ∆9-THC seul chez 15 sujets masculins [50]. Les résultats ont révélé que le CBD augmentait légèrement le temps d’apparition, l’intensité globale et la durée de l’intoxication subjective produite par le ∆9-THC oral (20 mg), sans affecter le pouls. Une autre étude croisée a administré du CBD par voie orale (1 mg/kg) seul, et en combinaison avec du ∆9-THC oral (0,5 mg/kg) à huit sujets masculins et féminins [51]. Les auteurs ont constaté que le CBD avait peu d’effet en soi; cependant, il a réduit l’intoxication subjective et l’anxiété associées au ∆9-THC, sans affecter le pouls.
Plus récemment, un essai croisé a randomisé 27 sujets masculins et féminins pour un traitement avec du CBD oral (5,4 mg) combiné avec du ∆9-THC oral (10 mg), comparativement au ∆9-THC seul et au placebo [52,53,54]. Tout d’abord, les auteurs ont démontré que la combinaison CBD/∆9-THC augmentait significativement l’amplitude de négativité évoquée auditive (MMN) par rapport au placebo, alors que le ∆9-THC seul n’exerçait aucun effet [52]. Deuxièmement, ils ont constaté que le traitement au ∆9-THC entraînait une réduction de l’amplitude P300, mais cet effet n’était pas inversé par le CBD [53]. Troisièmement, ils ont constaté que la combinaison CBD / ∆9-THC, mais pas le ∆9-THC seul, réduisait les fréquences de tapotement à droite par rapport au placebo [54]. Enfin, aucune différence significative n’a été observée pour l’intoxication subjective ou les concentrations plasmatiques de ∆9-THC ou de ses métabolites chez les sujets dans leur ensemble.
5.1.5. CBD oromucosal/
∆9-THCUne étude croisée a examiné les effets d’une combinaison de CBD oromuqueux (15 mg) et de ∆9-THC (15 mg), par rapport au ∆9-THC seul (15 mg) sur le sommeil et la cognition chez huit sujets masculins et féminins [55]. Des mesures ont été prises avant le sommeil, pendant le sommeil et au réveil. Les résultats ont démontré que le ∆9-THC seul augmentait la somnolence 30 minutes après le lever et diminuait les latences jusqu’au sommeil tôt le matin, par rapport au placebo. La combinaison CBD / ∆9-THC a augmenté le temps d’éveil avant le sommeil, mais a également augmenté la somnolence et la fatigue, par rapport au placebo. Enfin, aucune différence significative entre les traitements n’a été observée sur la substitution de symboles numériques, le temps de réaction au choix, l’attention soutenue et le rappel de la mémoire à six lettres. Cependant, le ∆9-THC seul atténuait le rappel immédiat des mots et retardait le rappel des mots, alors que la combinaison CBD/∆9-THC ne l’a pas fait [55].
5.1.6. CBD/∆9-THC fumé ou intraveineux
Trois études ont administré du CBD/∆9-THC en fumant/par voie intraveineuse. Une étude croisée précoce a examiné les effets du CBD fumé (150 μg/kg) seul, et en conjonction avec du ∆9-THC fumé (25 μg/kg), par rapport au ∆9-THC seul chez 15 sujets masculins [56]. Les auteurs ont constaté que le CBD n’exerçait aucun effet par lui-même et ne modifiait pas l’augmentation de la fréquence cardiaque induite par le ∆9-THC ainsi que l’altération de la stabilité de la posture, des performances motrices, de la coordination manuelle et de la mémoire de travail. D’autre part, le CBD a diminué le « high psychologique » associé au ∆9-THC (p < 0,05) [56]. Une autre étude croisée a administré des cigarettes de cannabis avec diverses concentrations de ∆9-THC (3,6% contre 1,8%), de CBD (1% contre 0,2%) et d’autres cannabinoïdes mineurs à 23 sujets masculins et féminins [57]. Ils ont constaté que le CBD n’affectait pas l’augmentation de la fréquence cardiaque et l’intoxication subjective produite par le ∆9-THC. Cependant, les participants qui ont reçu la dose la plus faible de ∆9-THC avaient tendance à signaler plus d’anxiété lorsqu’ils étaient associés à la dose plus élevée de CBD, par rapport à la dose plus faible de CBD. En revanche, les participants qui ont reçu la dose la plus élevée de ∆9-THC ont signalé moins d’anxiété lorsque la teneur en CBD était élevée et plus d’anxiété lorsque la teneur en CBD était faible [57]. Enfin, une étude croisée a administré du CBD (5 mg) et du ∆9-THC (1,25 mg) par voie intraveineuse, par rapport au ∆9-THC seul, à six sujets masculins et féminins [58]. Les auteurs ont constaté que l’ajout de CBD bloquait les augmentations induites par le ∆9-THC des scores totaux de l’échelle PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale).
5.2. Essais cliniques sur des populations de patients
5.2.1. CBD seul par
voieorale Neuf essais cliniques ont administré du CBD seul par voie orale. Un essai croisé précoce comparant le CBD (dose moyenne = 700 mg / j) à un placebo chez 15 patients atteints de la maladie de Huntington n’a trouvé aucune différence significative dans la gravité de la chorée, les effets secondaires, les tests de laboratoire cliniques et d’autres résultats d’innocuité après 6 semaines de traitement [15]. D’autre part, un essai croisé comparant le CBD (40, 80 et 160 mg) à un placebo et au nitrazépam (5 mg) chez 15 volontaires insomniaques a révélé que la durée du sommeil augmentait significativement après l’administration de la forte dose de CBD (160 mg); Cependant, le rappel des rêves a été réduit par rapport au placebo [59,60]. Les mêmes auteurs ont ensuite mené une étude de 6 semaines, contrôlée par placebo, en groupes parallèles sur le CBD (200 à 300 mg / j), ajouté à des médicaments antiépileptiques, chez 15 patients épileptiques réfractaires au traitement [61]. Ici, ils ont constaté que quatre patients sur huit traités au CBD présentaient une amélioration significative de leur état, alors qu’un seul patient s’était amélioré dans le groupe placebo.
Plus récemment, une étude croisée a démontré que le CBD (400 mg) diminuait l’anxiété subjective chez 10 patients naïfs de traitement atteints de trouble d’anxiété sociale, par rapport au placebo, et cela s’accompagnait de changements significatifs dans le flux sanguin cérébral régional [62]. De même, une étude en groupes parallèles contrôlée par placebo menée auprès de 24 patients atteints de troubles d’anxiété sociale naïfs de traitement a montré que le CBD (600 mg) réduisait significativement l’anxiété, les troubles cognitifs et l’inconfort dans la performance de la parole, en réponse à un test de simulation de prise de parole en public [63].
Les données préliminaires d’un essai randomisé en double aveugle portant sur 42 patients atteints de schizophrénie aiguë ont révélé que le CBD (600 mg) et l’amisulpride réduisaient également les symptômes psychotiques après quatre semaines de traitement [64]. Cependant, une série de cas contrôlés par placebo n’a pas trouvé d’efficacité du CBD chez trois patients atteints de schizophrénie résistante au traitement pendant quatre semaines [65]. Une autre série de cas contrôlés par placebo par les mêmes auteurs n’a pas trouvé de bénéfice significatif du CBD pour deux patients atteints de manie bipolaire après environ quatre semaines de traitement [66]. Enfin, un groupe parallèle parmi 28 patients schizophrènes que les personnes traitées avec la faible dose de CBD (300 mg) et le placebo se sont améliorées significativement plus sur le test Stroop Color Word sur deux sessions expérimentales, par rapport à ceux traités avec la dose élevée de CBD (600 mg) [67].
5.2.2
. CBD/∆9-THC par voieorale Quatre essais cliniques ont administré du CBD/∆9-THC par voie orale. Une étude croisée a traité 16 patients atteints de sclérose en plaques (SEP) avec des doses flexibles d’extrait de cannabis (5-10 mg [20-30% CBD]), par rapport au ∆9-THC seul (5-10 mg) sur une période de quatre semaines. Les résultats ont démontré que la combinaison CBD/∆9-THC entraînait significativement plus d’événements indésirables (par exemple, étourdissements, somnolence, ataxie) que le ∆9-THC seul. Aucune tendance positive en matière d’efficacité (p. ex. douleur, tremblements, spasticité, cognition) n’a été observée pour l’un ou l’autre des traitements, ce qui a également aggravé les impressions globales des participants par rapport au placebo [68]. Une analyse immunologique a révélé que les patients traités avec la combinaison CBD / THC ont montré une augmentation modeste du TNF-alpha dans le sang total stimulé par le LPS et les patients ayant des scores d’événements indésirables élevés ont eu une augmentation de l’IL-12p40 plasmatique [69]. Ces deux immunomodulateurs ont été associés à la progression de la SP. De plus, une étude en groupes parallèles a traité 630 patients atteints de SP (étude CAMS] sur les cannabinoïdes dans la sclérose en plaques) avec des doses flexibles de CBD par voie orale (jusqu’à 12,5 mg/j) combinées à du ∆9-THC (jusqu’à 25 mg/j), contre ∆9-THC seul et un placebo [70]. Les auteurs n’ont noté aucune preuve d’une distinction entre les traitements en termes d’efficacité (p. ex. douleur, tremblements, spasticité, sommeil) ou les événements indésirables, à l’exception d’une tendance du CBD / ∆9-THC à augmenter les effets secondaires gastro-intestinaux, par rapport au ∆9-THC seul. Une sous-analyse a montré que le CBD/∆9-THC et le ∆9-THC-seuls réduisaient significativement l’incontinence urinaire par rapport au placebo [71]. D’autre part, une étude en groupes parallèles qui a traité 243 patients souffrant d’anorexie liée au cancer avec des doses fixes de CBD oral (2 mg/j) et de ∆9-THC (5 mg/j), par rapport au ∆9-THC seul et au placebo, a pris fin à l’analyse intermédiaire en raison de l’absence de différence entre les groupes de l’étude [72].
5.2.3. CBD/∆9-THC oromucosal
Cinq essais ont administré du CBD/∆9-THC via des gouttes sublinguales oromuqueuses. Une étude en groupes parallèles a traité 177 patients souffrant de douleurs réfractaires liées au cancer avec des doses flexibles de CBD oromuqueux (20 à 30 mg / j) et de ∆9-THC (22 à 32 mg / j), par rapport au ∆9-THC seul et au placebo [73]. Les résultats ont montré que la combinaison de CBD et de ∆9-THC était significativement meilleure que le placebo pour diminuer la douleur sur l’échelle d’évaluation neurologique (NRS), alors que le ∆9-THC seul a montré une réduction non significative. En revanche, le ∆9-THC seul était plus efficace que le placebo pour réduire la douleur totale moyenne sur le Brief Pain Inventory–Short Form (BPI-SF; dernière 24 h) et aucune différence significative n’a été trouvée dans le sous-score de douleur du questionnaire EORTC Quality Of Life (QLQ-C30) ou dans la quantité de médicaments opiacés révolutionnaires nécessaires. De plus, le CBD / ∆9-THC a augmenté les nausées et les vomissements sur le sous-score QLQ-C30, mais pas sur le NRS, par rapport au placebo. Enfin, aucune différence significative n’a été notée sur les sous-scores de mémoire ou de concentration de l’ENR, ou sur le sous-score de fonctionnement cognitif QLQ-C30 [73]. De plus, un essai croisé qui a traité 15 patients atteints de SEP avec un rapport de 1:1 de CBD/∆9-THC (moyenne = 34 mg/j), par rapport au ∆9-THC seul a révélé que les patients préféraient le ∆9-THC seul parce qu’ils le trouvaient plus efficace pour contrôler les symptômes urinaires et en avaient besoin de moins pour obtenir un effet thérapeutique [74]. L’analyse des mesures de résultats secondaires a révélé que le ∆9-THC seul était significativement meilleur que le CBD / ∆9-THC pour la spasticité et le sommeil, mais les deux traitements ont également amélioré les scores de douleur EVA [74]. Un autre essai croisé a traité 24 patients atteints de SEP et de douleurs neuropathiques avec du CBD / ∆9-THC (rapport 1: 1; 2,5 mg par pulvérisation), par rapport au CBD seul, au ∆9-THC seul et au placebo [75]. L’analyse des données a montré que le CBD seul et le ∆9-THC seul amélioraient significativement les scores de douleur EVA par rapport au placebo; cependant, aucun des traitements n’a amélioré la douleur telle que mesurée par le SNR. De plus, le CBD / ∆9-THC et le ∆9-THC seuls ont amélioré les spasmes, mais seul ce dernier a amélioré la spasticité et l’appétit, tandis que seul le premier a amélioré la qualité du sommeil. Enfin, l’administration de ∆9-THC seul a produit la plus grande intoxication subjective et la réduction du score du test Orientation-Mémoire-Concentration courte, par rapport au placebo [75].
De plus, un essai croisé a traité 34 patients atteints de SEP et de douleurs neuropathiques CBD/∆9-THC (rapport 1:1; 2,5 mg par pulvérisation), comparativement au CBD seul, au ∆9-THC seul et au placebo [76]. Les résultats ont révélé que le CBD / ∆9-THC et le ∆9-THC seul étaient également bénéfiques pour la douleur et les trois traitements (y compris le CBD seul, mais moins) amélioraient la qualité du sommeil, par rapport au placebo. Sur les 28 patients qui ont obtenu un bénéfice, 14 ont trouvé le CBD / ∆9-THC et le ∆9-THC également satisfaisants, 11 ont préféré le CBD / ∆9-THC, deux ont préféré le ∆9-THC seul, et un a trouvé le ∆9-THC seul et le CBD seul également satisfaisant [76]. Un essai croisé supplémentaire a traité 48 patients souffrant de douleur neuropathique (avulsion du plexus brachial) avec du CBD / ∆9-THC (rapport 1: 1; 2,5 mg par pulvérisation), par rapport au ∆9-THC seul et au placebo [77]. Les auteurs ont constaté que la combinaison de ∆9-THC seul (mais pas de CBD/∆9-THC) diminuait significativement la douleur sur le questionnaire abrégé de McGill, par rapport au placebo. Cependant, les deux traitements ont significativement diminué les cotes de douleur sur une échelle de 11 points et aucun des deux traitements n’a diminué significativement la douleur sur l’indice d’incapacité à la douleur. Enfin, les deux traitements ont également amélioré la qualité du sommeil.
Discussion
Des études expérimentales suggèrent que le CBD à forte dose peut diminuer l’anxiété et augmenter la sédation mentale chez les individus en bonne santé. Les essais cliniques suggèrent que la forte dose de CBD peut être utile pour le traitement du trouble d’anxiété sociale et, éventuellement, de l’insomnie et de l’épilepsie. L’effet anxiolytique associé au CBD peut être le résultat de sa 5-HT1A agonisme, qui a été mis en évidence dans un certain nombre d’études comportementales [78,79,80,81]. Paradoxalement, certaines études animales ont montré que la relation dose-réponse du CBD suit une forme en U inversé, conduisant à un effet anxiogène par son agonisme du TRPV1–2 (qui seraient responsables de la détection et de la régulation de la température corporelle et de la nociception thermique) [82]. Alternativement, il est possible que les propriétés anxiolytiques du CBD soient médiées par son action au CB1 récepteurs, parce que CB1 On a constaté que les antagonistes atténuaient l’anxiété induite par les amphétamines et/ou la nicotine chez la souris [83]. En effet, il existe des preuves que le CBD et l’AM404 (un transporteur d’anandamide / inhibiteur de FAAH et TRPV1 agoniste) a facilité l’extinction de la mémoire de peur contextuelle chez le rat, ce qui a été inversé par le CB1-antagoniste des récepteurs SR141716A, mais pas par le TRPV1-antagoniste sélectif, capsazépine [84]. Il est également possible que l’effet anxiolytique du CBD s’explique par l’inhibition de la FAAH. Des études animales ont démontré que les inhibiteurs de FAAH possèdent des propriétés anxiolytiques dans un certain nombre de paradigmes, y compris l’enfouissement du marbre, la boîte claire / sombre, le labyrinthe à zéro élevé et le test d’émission ultrasonore induit par l’isolement [85,86,87]. Cependant, il a été démontré que le CBD inhibe et stimule à la fois l’activité FAAH [35,36,37]. Par conséquent, il n’est pas encore clair s’il existe un rôle pour l’inhibition des enzymes cataboliques endocannabinoïdes dans les effets anxiolytiques du CBD.
Un effet analgésique possible du CBD seul et du CBD ajouté au ∆9-THC a été observé dans deux études chez des patients atteints de douleurs neurogènes mixtes (SEP et douleur neuropathique) et cancéreuses [73,75]. Cependant, les deux études ont administré de faibles doses de CBD (2,5 mg de CBD et ∆9-THC par pulvérisation), ont utilisé plus d’une échelle pour mesurer les résultats de la douleur et leurs résultats n’étaient pas cohérents entre les échelles. L’interprétation est également confondante avec le fait que certains des essais cliniques ont permis l’utilisation de « médicaments de secours », ce qui peut avoir conduit à une surestimation des effets du CBD seul [75,76]. À l’appui, d’autres études n’ont pas trouvé d’effet analgésique du CBD seul, ou en combinaison avec le ∆9-THC [70,74,77]. Chez les animaux, il existe des preuves que le ∆9-THC et le cannabinol (un CB partiel faible1 agoniste) supprimait la réponse de constriction abdominale à l’acide formique chez la souris, alors que le CBD était inactif à des doses allant jusqu’à 200 mg / kg [88]. Dans cette étude, les effets analgésiques du ∆9-THC et du cannabinol étaient additifs et le CBD a antagonisé ces effets de manière dose-dépendante. De même, le ∆9-THC, le cannabinol et l’extrait de cannabis ont produit un effet analgésique dans le test de la plaque chauffante chez la souris; cependant, le CBD était sans effet à des doses allant jusqu’à 30 mg / kg [89]. En revanche, il a été démontré que le CBD (5 mg / kg IP ou 25 mg / kg PO) bloquait la progression de la maladie dans l’arthrite induite par le collagène murin – un modèle animal de polyarthrite rhumatoïde – et cela s’accompagnait d’une réduction de la prolifération spécifique du collagène de type II, de la production d’interféron gamma et de la libération du facteur de nécrose tumorale alpha par les cellules synoviales [90]. Le même groupe a démontré plus tard que le dérivé synthétique du CBD – HU-320 – exerçait des effets plus puissants dans la même direction [91]. Plus récemment, il existe des preuves que le dérivé du cannabidiol, O-1602, a réduit la mise à feu de fibres C nociceptives provoquée par le mouvement dans un modèle de rat de douleur articulaire inflammatoire aiguë [92]. Fait intéressant, cet effet a été bloqué par l’antagoniste du récepteur GPR55, O-1918, mais pas par le CB1 et CB2 antagonistes, AM281 et AM630, respectivement. Dans l’ensemble, ces données indiquent que le CBD et ses analogues peuvent être bénéfiques pour la douleur résultant de l’inflammation, mais les études humaines sur ce sujet font défaut.
La force des effets antiépileptiques du CBD peut être difficile à juger cliniquement en raison de son antagonisme puissant de plusieurs isoenzymes du CYP, réduisant potentiellement les taux plasmatiques d’anticonvulsivants concomitants. Les données précliniques ont indiqué que le CBD présente des propriétés antiépileptiformes et anticonvulsivantes in vitro et in vivo Le CBD peut posséder des propriétés antiépileptiques via différents mécanismes. Par exemple, il existe des preuves que le CBD peut bloquer le Ca activé à basse tension (type T)2 et augmentent l’activité des récepteurs inhibiteurs de la glycine [33,34]. Plus récemment, Jones et coll. [5] a utilisé des enregistrements extracellulaires multi-électrodes pour montrer que le CBD diminuait l’activité épileptiforme dans le Mg2-modèles in vitro sans 4-aminopyridine de l’épilepsie hippocampique dans l’hippocampe des mammifères, une région clé du cerveau épileptogénique. De plus, les auteurs ont examiné les effets du CBD (1, 10 et 100 mg / kg) in vivo en utilisant le modèle de pentylènetétrazole des crises généralisées. Leurs résultats ont révélé que l’incidence des convulsions graves et de la mortalité était significativement atténuée chez les rats traités avec la dose élevée de CBD (100 mg / kg), par rapport aux rats traités par véhicule. Il a été suggéré que les effets antiépileptiques associés au CBD étaient dus à une1 mécanisme indépendant parce que le CBD n’agissait qu’avec une faible affinité au CB1 et n’a montré aucune activité agoniste dans [35Dosages de la s]guanosine 5'-O-(3-thio)-triphosphate dans les membranes corticales. À l’appui de cette interprétation, il existe des preuves que les propriétés anticonvulsivantes du CBD dans le modèle d’électrochoc maximal n’ont pas été affectées par le CB1-antagoniste récepteur, SR141716A, tandis que ceux du ∆9-THC et du CB1-agonistes des récepteurs, WIN55,212-2, ont été bloqués [93].
Malgré ses avantages présumés pour le trouble d’anxiété sociale, des études sur l’insomnie et l’épilepsie suggèrent que des doses élevées de CBD (400 à 700 mg) peuvent augmenter la sédation mentale chez les individus normaux et aggraver les déficits cognitifs dans la schizophrénie, sans altérer la sédation physique [42,62,67]. Bien que le mécanisme responsable de ces effets ne soit pas clair, le fait qu’ils existent n’est pas surprenant car la plupart des anxiolytiques/sédatifs/anticonvulsivants produisent leur action thérapeutique en diminuant l’activation du SNC, et par conséquent, la vigilance. Certaines recherches suggèrent cependant que le CBD peut améliorer la cognition lorsqu’il est utilisé en combinaison avec le ∆9-THC. Par exemple, il existe des preuves que les patients neurogènes mixtes ayant reçu du CBD / ∆9-THC par voie orale ont obtenu des résultats aussi bons que les patients ayant reçu un placebo lors du test Short Orientation-Memory-Concentration, tandis que les patients ayant reçu du ∆9-THC seul ont obtenu des résultats significativement moins bons que les patients traités par placebo [75]. De même, il existe des preuves que les sujets sains ayant reçu du CBD/∆9-THC par voie orale (15 et 15 mg) ont obtenu des résultats aussi bons que les sujets traités par placebo aux tests de rappel de mots différé et immédiat, tandis que les sujets traités avec du ∆9-THC seul ont obtenu des résultats significativement moins bons que les sujets traités par placebo sur ces tâches et qu’ils présentaient moins d’éveil [55 ]. Cependant, les traitements n’étaient pas significativement différents du placebo sur la substitution de symboles numériques, la réaction de choix, l’attention soutenue, le rappel de mémoire à six lettres, le rappel de mémoire de chiffres. De plus, Karniol et al. [49] ont montré que le CBD oral (15, 30 et 60 mg) inhibait la déficience de la production de temps associée au ∆9-THC (30 mg) [49]. D’autre part, Dalton et al. [56] a constaté qu’une dose élevée de CBD fumé (150 μg/kg) n’a pas réussi à bloquer les perturbations de la stabilité de la posture, de la performance motrice, de la performance mentale induite par une dose beaucoup plus faible de Δ9-THC fumé (25 μg/kg).
Les preuves actuelles sont équivoques concernant un effet antipsychotique potentiel du CBD. Par exemple, Zuardi et al. [65,66] n’a pas trouvé que la monothérapie au CBD (jusqu’à 1 280 mg) était efficace par rapport au placebo dans une série de cas de patients atteints de manie bipolaire et de schizophrénie résistante au traitement. De même, l’OC1 L’antagoniste SR141716 s’est avéré inefficace pour le traitement des symptômes positifs ou négatifs de la schizophrénie [94]. Dans une autre étude, le CBD oral (600 mg) a amélioré les effets psychomoteurs activateurs de la kétamine intraveineuse, sans modifier de manière significative les symptômes psychiatriques induits par la kétamine [47]. D’autre part, les données préliminaires d’un essai contrôlé randomisé de quatre semaines comparant le CBD (600 mg) à l’amisulpride (600 mg) pour la schizophrénie n’ont révélé aucune différence significative entre les groupes, ce qui suggère que le premier exerçait un effet antipsychotique [64].
Curieusement, certaines études montrent que le CBD peut potentialiser et d’autres qu’il peut atténuer les effets psychotomimétiques associés au Δ9-THC, en fonction de la mesure, de la voie d’administration et du rapport de dose entre les cannabinoïdes. Par exemple, Karniol et al. [49] a constaté qu’une faible dose de CBD potentialisait les augmentations du pouls induites par le Δ9-THC, alors qu’une dose égale ou supérieure de CBD atténuait ces augmentations. Une interaction dose-dépendante a également été mise en évidence dans l’étude d’Ilan et al. [57] dans laquelle de fortes doses de CBD potentialisaient l’anxiété induite par de faibles doses de Δ9-THC, mais elles réduisaient l’anxiété induite par de fortes doses de Δ9-THC. De plus, Hollister et Gallespie [50] ont constaté que le CBD oral (40 mg) causait un léger retard et une prolongation/intensification des effets psychotomimétiques du Δ9-THC (20 mg). En revanche, Dalton et al. [56] a montré qu’une dose élevée de CBD fumé (150 μg/kg) de façon minimale (p < 0,05) inhibait les effets psychotomimétiques associés au Δ9-THC fumé (25 μg/kg). Cependant, il existe également des preuves que de fortes doses de CBD intraveineux (5 mg) ont complètement bloqué les élévations des symptômes positifs de PANSS induits par le Δ9-THC intraveineux (1,25 mg) [58]. Un autre groupe a trouvé des valeurs d’amplitude MMN significativement plus élevées aux électrodes centrales après un traitement combiné de CBD (5,4 mg) et de Δ9-THC (10 mg; mais pas de Δ9-THC seul), indiquant que le premier pourrait avoir exercé un effet antipsychotique [52]. Enfin, une étude utilisant du nabilone (1 mg) a montré que la molécule altérait significativement l’inversion de profondeur binoculaire (une illusion de perception visuelle qui fournit un modèle de perception altérée pendant les états psychotiques) et cet effet a été partiellement inversé par le CBD (200 mg) [48].
Dans l’ensemble, les données humaines concernant le potentiel du CBD à inverser les perturbations cognitives et les symptômes psychotomimétiques induits par le Δ9-THC sont difficiles à interpréter en raison de la possibilité d’une interaction pharmacocinétique entre le CBD et le Δ9-THC (ou d’autres molécules) après administration orale / oromuqueuse. Un examen des études des années 1970 a révélé que le rapport CBD/Δ9-THC était de 8,1 lorsque le CBD présentait des effets antagonistes et de 1,8 lorsqu’il augmentait les effets du Δ9-THC [95,96]. De plus, il existe des preuves que la combinaison de CBD (1 à 10 mg / kg IP sur 21 jours) avec des doses équivalentes de ∆9-THC a augmenté les taux sanguins et cérébraux de ce dernier, diminué les niveaux de 11-OH-THC et de THC-COOH, et augmenté les effets anxiogènes et locomoteurs et les déficits d’interaction sociale observés avec le ∆9-THC [97]. Fait intéressant, le CBD n’a pas modifié la diminution induite par le THC du CB1 liaison aux récepteurs et aucun des traitements n’a modifié la 5-HT1A liant, suggérant que des facteurs pharmacocinétiques peuvent avoir joué un rôle.
La présence d’une interaction pharmacocinétique entre le CBD et le Δ9-THC est soutenue par les résultats de deux études de phase précoce sur le nabiximols, un spray oromuqueux contenant une dose équivalente de cannabinoïdes [98,99]. Par exemple, l’ajout de CBD (20 mg) au ∆9-THC (20 mg) a considérablement augmenté l’aire sous la courbe (ASC) du 11-hydroxy-THC [98]. Le même groupe a également démontré que le CBD concomitant (10 mg) et le ∆9-THC (10 mg) conduisent à une T significativement plus tardive.max pour le ∆9-THC, par rapport au traitement par ∆9-THC seul [99]. Ces données pharmacocinétiques correspondent à peu près aux cotes moyennes d’intoxication au fil du temps, ce qui indique que le CBD a légèrement retardé et prolongé les effets subjectifs associés au ∆9-THC. En revanche, Nadulski et al. [18,19] a constaté que le CBD oral (5,4 mg), combiné au ∆9-THC (10 mg) (de manière non significative) augmentait l’ASC et la concentration maximale de ∆9-THC d’environ 20%, suggérant que le CBD inhibait la conversion du ∆9-THC en 11-hydroxy-THC. Néanmoins, l’impact pharmacocinétique du CBD était faible par rapport à d’autres facteurs tels que le sexe et l’indice de masse corporelle.
D’autre part, il reste vrai que quelques études humaines ont montré que le CBD oral/oromucosal atténuait les effets psychoactifs et thérapeutiques associés au ∆9-THC à faibles doses et rapports de dose entre les cannabinoïdes [49,55,74,75]. En effet, Karniol et al. [49] a constaté que le CBD oral (15 mg) était suffisant pour inverser l’altération induite par le ∆9-THC (30 mg) sur une tâche d’estimation du temps. De la même manière, il existe des preuves que le CBD oromuqueux (15 mg) atténuait les déficits de mémoire verbale induits par le ∆9-THC (15 mg) [55]. Des études cliniques utilisant des ratios égaux de CBD à ∆9-THC montrent que le premier peut modifier à la fois les avantages et les effets secondaires associés au second. Par exemple, le CBD a atténué les effets antiémétiques du ∆9-THC chez les patients cancéreux [73]. De plus, le CBD a atténué les effets antispastiques, troubles de la mémoire et enivrants associés au ∆9-THC et a augmenté la prévalence des événements indésirables chez les patients atteints de SEP (par exemple, vertiges, ataxie, gastro-intestinal) [68,71,73,74,75]. Néanmoins, les essais cliniques n’ont pas systématiquement montré les avantages / inconvénients significatifs de la combinaison du CBD avec le ∆9-THC. Une partie de la variabilité des résultats peut être attribuée au fait que les études contenaient des échantillons de petite taille et mesuraient plusieurs variables, ce qui entraînait la possibilité d’une ou de plusieurs erreurs de type I. De même, une certaine variabilité peut s’expliquer par le fait qu’un certain nombre d’essais cliniques ont traité des patients avec du CBD / Δ9-THC pendant une période de « rodage », ce qui peut avoir biaisé les résultats en faveur du CBD / Δ9-THC parce que les personnes qui n’ont pas répondu ou ne pouvaient pas tolérer le médicament se seraient retirées prématurément [74,75,76]. Alternativement, le CBD peut présenter une courbe dose-réponse plate, dans laquelle toutes les doses sont capables d’inverser partiellement les effets du Δ9-THC en raison de son action antagoniste non compétitive au niveau CB.1 récepteurs [9]. Une dernière explication des résultats disparates est que le CBD oral a la capacité d’atténuer/potentialiser certains effets (mais pas d’autres) associés au Δ9-THC en raison de l’activité sur des récepteurs autres que CB1, même à faibles doses et à de faibles ratios de CBD/Δ9-THC. Un tel effet peut être l’une des raisons pour lesquelles certaines études ont trouvé des résultats contradictoires en utilisant des rapports de dose similaires entre les cannabinoïdes [51,55].
Conclusions
Des études expérimentales indiquent qu’une dose élevée de CBD inhalé / intraveineux est nécessaire pour inhiber les effets d’une dose plus faible de ∆9-THC. Certaines études expérimentales et cliniques suggèrent également que le CBD oral/oromucosal peut prolonger et/ou intensifier les effets induits par le ∆9-THC, tandis que d’autres suggèrent qu’il peut inhiber les effets induits par le ∆9-THC. Un équilibre entre les facteurs pharmacocinétiques et pharmacodynamiques peut être responsable des résultats disparates, en fonction de la mesure, de la voie d’administration et du rapport de dose entre les cannabinoïdes. De plus, des essais cliniques préliminaires suggèrent que le CBD oral à forte dose (150-600 mg / j) peut exercer un effet thérapeutique pour le trouble d’anxiété sociale, l’insomnie et l’épilepsie, mais aussi qu’il peut provoquer une sédation mentale. D’autre part, les essais n’ont pas systématiquement observé les avantages / inconvénients de l’ajout de CBD à faible dose au ∆9-THC pour des conditions cliniques telles que la SEP, la douleur neuropathique et cancéreuse et l’anorexie associée au cancer. De même, les études n’ont pas systématiquement observé les avantages de la monothérapie au CBD chez les patients atteints de manie bipolaire ou de schizophrénie.
Les études futures devraient étudier les applications cliniques du CBD oral à forte dose pour des troubles tels que l’anxiété, la douleur neuropathique, la douleur inflammatoire, la sclérose en plaques, l’insomnie et l’épilepsie. Les futurs essais devraient également administrer du CBD à des patients cliniques pendant de longues périodes afin de simuler le cadre du « monde réel ». Si le CBD ne s’avère pas bénéfique dans ces essais, de nouvelles molécules plus sélectives et plus biodisponibles doivent être développées afin d’exploiter tout le potentiel thérapeutique des molécules cannabinoïdes. Actuellement, les candidats les plus prometteurs sont les inhibiteurs des enzymes cataboliques endocannabinoïdes (par exemple, l’anandamide, FAAH) pour le traitement de l’anxiété et des troubles dépressifs [100].
Remerciements
Potvin est chercheur-boursier Junior 1 des Fonds de recherche en santé du Québec et est également titulaire de subventions, sans rapport avec cette recherche, des IRSC et du FRSQ.
Détails de l'étude :
Le cannabidiol chez l’homme : la quête de cibles thérapeutiques - PMC (nih.gov)