Des études in vitro récentes ont montré que le CBD est un puissant inhibiteur de plusieurs enzymes du cytochrome P450, notamment les CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6 et CYP3A4 [20,21,22,23]. Par conséquent, on peut s’attendre à ce que le CBD présente une interaction pharmacocinétique significative avec d’autres agents pharmacologiques. Dans certaines études, il a été démontré que le CBD augmente légèrement les niveaux de ∆9-THC (métabolisé par le CYP2C9, le CYP2C19 et le CYP3A4) en diminuant sa conversion en 11-hydroxy-THC [19,24]. De plus, des études animales ont montré que le CBD réduisait la puissance de certains anticonvulsivants et améliorait la puissance d’autres; Cependant, il n’est pas certain que cet effet résulte d’un mécanisme pharmacocinétique [25,26]. Des interactions pharmacocinétiques avec d’autres médicaments sont probables, mais les études font défaut.

Pharmacodynamie

Le CBD possède une affinité pour le CB₁ et CB₂ récepteurs dans la gamme micromolaire; cependant, malgré cette très faible affinité, le CBD semble contrarier le CB₁/CB₂ agonistes avec K_B valeurs dans la gamme nanomolaire [9]. Certains ont suggéré que la raison de ces résultats contradictoires pourrait être que le CBD agit comme un agoniste inverse non compétitif, bloquant ainsi la capacité des agonistes à activer le CB.₁/CB₂ récepteurs [9]. De plus, il a été démontré que le CBD antagonise le nouveau récepteur cannabinoïde présumé GPR55 et le récepteur anormal du CBD à des concentrations nanomolaires [27,28]. De plus, il existe des preuves que le CBD active la 5-HT_1A sérotoninergique et TRPV_1–2 Les récepteurs vanilloïdes antagonisent les récepteurs alpha-1 adrénergiques et μ-opioïdes et inhibent l’absorption synaptosomale de la noradrénaline, de la dopamine, de la sérotonine et de l’acide gaminobutyrique et l’absorption cellulaire de l’anandamide à des concentrations micromolaires [29,30,31,32]. Des études suggèrent également que le CBD peut agir sur les mitochondries Ca² stocke, bloque le Ca activé à basse tension (type T)² et stimuler l’activité du récepteur inhibiteur de la glycine [33,34]. Enfin, il a été démontré que le CBD stimule et inhibe l’activité de l’hydrolase des amides gras (FAAH; responsable de la dégradation de l’anandamide) [35,36,37].

Méthodes

Une recherche systématique a été effectuée dans les bases de données électroniques PubMed et EMBASE en utilisant le mot clé « cannabidiol ». Cette recherche a permis de rechercher des études randomisées et croisées chez l’humain publiées jusqu’au 1er avril 2012. Les études en monothérapie et en combinaison (par exemple, CBD + ∆9-THC) ont été incluses. Les études qui ont administré du CBD sous forme de cigarettes de cannabis ont été incluses si le pourcentage de CBD était fourni (les études comparant des cigarettes de cannabis à des quantités négligeables de CBD (<1%) ont été exclues). Les études pharmacocinétiques et les études comparant uniquement la combinaison CBD/∆9-THC à un placebo ont été exclues. Enfin, les études qui comparaient différentes voies d’administration (p. ex. orale ou oromuqueuse) ont été exclues.

Résultats

Au total, 34 études ont été identifiées. Seize d’entre elles étaient des études expérimentales, menées chez des sujets sains (Tableau 1) et 18 ont été menées dans des populations cliniques (Tableau 2). Parmi les essais cliniques incluaient des patients atteints de sclérose en plaques (six études), de schizophrénie et de manie bipolaire (quatre études), de trouble anxieux social (deux études), de douleurs neuropathiques et cancéreuses (deux études), d’anorexie cancéreuse (une étude), de maladie de Huntington (une étude), d’insomnie (une étude) et d’épilepsie (une étude).

Discussion

Des études expérimentales suggèrent que le CBD à forte dose peut diminuer l’anxiété et augmenter la sédation mentale chez les individus en bonne santé. Les essais cliniques suggèrent que la forte dose de CBD peut être utile pour le traitement du trouble d’anxiété sociale et, éventuellement, de l’insomnie et de l’épilepsie. L’effet anxiolytique associé au CBD peut être le résultat de sa 5-HT_1A agonisme, qui a été mis en évidence dans un certain nombre d’études comportementales [78,79,80,81]. Paradoxalement, certaines études animales ont montré que la relation dose-réponse du CBD suit une forme en U inversé, conduisant à un effet anxiogène par son agonisme du TRPV_1–2 (qui seraient responsables de la détection et de la régulation de la température corporelle et de la nociception thermique) [82]. Alternativement, il est possible que les propriétés anxiolytiques du CBD soient médiées par son action au CB₁ récepteurs, parce que CB₁ On a constaté que les antagonistes atténuaient l’anxiété induite par les amphétamines et/ou la nicotine chez la souris [83]. En effet, il existe des preuves que le CBD et l’AM404 (un transporteur d’anandamide / inhibiteur de FAAH et TRPV₁ agoniste) a facilité l’extinction de la mémoire de peur contextuelle chez le rat, ce qui a été inversé par le CB₁-antagoniste des récepteurs SR141716A, mais pas par le TRPV₁-antagoniste sélectif, capsazépine [84]. Il est également possible que l’effet anxiolytique du CBD s’explique par l’inhibition de la FAAH. Des études animales ont démontré que les inhibiteurs de FAAH possèdent des propriétés anxiolytiques dans un certain nombre de paradigmes, y compris l’enfouissement du marbre, la boîte claire / sombre, le labyrinthe à zéro élevé et le test d’émission ultrasonore induit par l’isolement [85,86,87]. Cependant, il a été démontré que le CBD inhibe et stimule à la fois l’activité FAAH [35,36,37]. Par conséquent, il n’est pas encore clair s’il existe un rôle pour l’inhibition des enzymes cataboliques endocannabinoïdes dans les effets anxiolytiques du CBD.

Un effet analgésique possible du CBD seul et du CBD ajouté au ∆9-THC a été observé dans deux études chez des patients atteints de douleurs neurogènes mixtes (SEP et douleur neuropathique) et cancéreuses [73,75]. Cependant, les deux études ont administré de faibles doses de CBD (2,5 mg de CBD et ∆9-THC par pulvérisation), ont utilisé plus d’une échelle pour mesurer les résultats de la douleur et leurs résultats n’étaient pas cohérents entre les échelles. L’interprétation est également confondante avec le fait que certains des essais cliniques ont permis l’utilisation de « médicaments de secours », ce qui peut avoir conduit à une surestimation des effets du CBD seul [75,76]. À l’appui, d’autres études n’ont pas trouvé d’effet analgésique du CBD seul, ou en combinaison avec le ∆9-THC [70,74,77]. Chez les animaux, il existe des preuves que le ∆9-THC et le cannabinol (un CB partiel faible₁ agoniste) supprimait la réponse de constriction abdominale à l’acide formique chez la souris, alors que le CBD était inactif à des doses allant jusqu’à 200 mg / kg [88]. Dans cette étude, les effets analgésiques du ∆9-THC et du cannabinol étaient additifs et le CBD a antagonisé ces effets de manière dose-dépendante. De même, le ∆9-THC, le cannabinol et l’extrait de cannabis ont produit un effet analgésique dans le test de la plaque chauffante chez la souris; cependant, le CBD était sans effet à des doses allant jusqu’à 30 mg / kg [89]. En revanche, il a été démontré que le CBD (5 mg / kg IP ou 25 mg / kg PO) bloquait la progression de la maladie dans l’arthrite induite par le collagène murin – un modèle animal de polyarthrite rhumatoïde – et cela s’accompagnait d’une réduction de la prolifération spécifique du collagène de type II, de la production d’interféron gamma et de la libération du facteur de nécrose tumorale alpha par les cellules synoviales [90]. Le même groupe a démontré plus tard que le dérivé synthétique du CBD – HU-320 – exerçait des effets plus puissants dans la même direction [91]. Plus récemment, il existe des preuves que le dérivé du cannabidiol, O-1602, a réduit la mise à feu de fibres C nociceptives provoquée par le mouvement dans un modèle de rat de douleur articulaire inflammatoire aiguë [92]. Fait intéressant, cet effet a été bloqué par l’antagoniste du récepteur GPR55, O-1918, mais pas par le CB₁ et CB₂ antagonistes, AM281 et AM630, respectivement. Dans l’ensemble, ces données indiquent que le CBD et ses analogues peuvent être bénéfiques pour la douleur résultant de l’inflammation, mais les études humaines sur ce sujet font défaut.

La force des effets antiépileptiques du CBD peut être difficile à juger cliniquement en raison de son antagonisme puissant de plusieurs isoenzymes du CYP, réduisant potentiellement les taux plasmatiques d’anticonvulsivants concomitants. Les données précliniques ont indiqué que le CBD présente des propriétés antiépileptiformes et anticonvulsivantes in vitro et in vivo Le CBD peut posséder des propriétés antiépileptiques via différents mécanismes. Par exemple, il existe des preuves que le CBD peut bloquer le Ca activé à basse tension (type T)² et augmentent l’activité des récepteurs inhibiteurs de la glycine [33,34]. Plus récemment, Jones et coll. [5] a utilisé des enregistrements extracellulaires multi-électrodes pour montrer que le CBD diminuait l’activité épileptiforme dans le Mg²-modèles in vitro sans 4-aminopyridine de l’épilepsie hippocampique dans l’hippocampe des mammifères, une région clé du cerveau épileptogénique. De plus, les auteurs ont examiné les effets du CBD (1, 10 et 100 mg / kg) in vivo en utilisant le modèle de pentylènetétrazole des crises généralisées. Leurs résultats ont révélé que l’incidence des convulsions graves et de la mortalité était significativement atténuée chez les rats traités avec la dose élevée de CBD (100 mg / kg), par rapport aux rats traités par véhicule. Il a été suggéré que les effets antiépileptiques associés au CBD étaient dus à une₁ mécanisme indépendant parce que le CBD n’agissait qu’avec une faible affinité au CB₁ et n’a montré aucune activité agoniste dans [³⁵Dosages de la s]guanosine 5'-O-(3-thio)-triphosphate dans les membranes corticales. À l’appui de cette interprétation, il existe des preuves que les propriétés anticonvulsivantes du CBD dans le modèle d’électrochoc maximal n’ont pas été affectées par le CB₁-antagoniste récepteur, SR141716A, tandis que ceux du ∆9-THC et du CB₁-agonistes des récepteurs, WIN55,212-2, ont été bloqués [93].

Malgré ses avantages présumés pour le trouble d’anxiété sociale, des études sur l’insomnie et l’épilepsie suggèrent que des doses élevées de CBD (400 à 700 mg) peuvent augmenter la sédation mentale chez les individus normaux et aggraver les déficits cognitifs dans la schizophrénie, sans altérer la sédation physique [42,62,67]. Bien que le mécanisme responsable de ces effets ne soit pas clair, le fait qu’ils existent n’est pas surprenant car la plupart des anxiolytiques/sédatifs/anticonvulsivants produisent leur action thérapeutique en diminuant l’activation du SNC, et par conséquent, la vigilance. Certaines recherches suggèrent cependant que le CBD peut améliorer la cognition lorsqu’il est utilisé en combinaison avec le ∆9-THC. Par exemple, il existe des preuves que les patients neurogènes mixtes ayant reçu du CBD / ∆9-THC par voie orale ont obtenu des résultats aussi bons que les patients ayant reçu un placebo lors du test Short Orientation-Memory-Concentration, tandis que les patients ayant reçu du ∆9-THC seul ont obtenu des résultats significativement moins bons que les patients traités par placebo [75]. De même, il existe des preuves que les sujets sains ayant reçu du CBD/∆9-THC par voie orale (15 et 15 mg) ont obtenu des résultats aussi bons que les sujets traités par placebo aux tests de rappel de mots différé et immédiat, tandis que les sujets traités avec du ∆9-THC seul ont obtenu des résultats significativement moins bons que les sujets traités par placebo sur ces tâches et qu’ils présentaient moins d’éveil [55 ]. Cependant, les traitements n’étaient pas significativement différents du placebo sur la substitution de symboles numériques, la réaction de choix, l’attention soutenue, le rappel de mémoire à six lettres, le rappel de mémoire de chiffres. De plus, Karniol et al. [49] ont montré que le CBD oral (15, 30 et 60 mg) inhibait la déficience de la production de temps associée au ∆9-THC (30 mg) [49]. D’autre part, Dalton et al. [56] a constaté qu’une dose élevée de CBD fumé (150 μg/kg) n’a pas réussi à bloquer les perturbations de la stabilité de la posture, de la performance motrice, de la performance mentale induite par une dose beaucoup plus faible de Δ9-THC fumé (25 μg/kg).

Les preuves actuelles sont équivoques concernant un effet antipsychotique potentiel du CBD. Par exemple, Zuardi et al. [65,66] n’a pas trouvé que la monothérapie au CBD (jusqu’à 1 280 mg) était efficace par rapport au placebo dans une série de cas de patients atteints de manie bipolaire et de schizophrénie résistante au traitement. De même, l’OC₁ L’antagoniste SR141716 s’est avéré inefficace pour le traitement des symptômes positifs ou négatifs de la schizophrénie [94]. Dans une autre étude, le CBD oral (600 mg) a amélioré les effets psychomoteurs activateurs de la kétamine intraveineuse, sans modifier de manière significative les symptômes psychiatriques induits par la kétamine [47]. D’autre part, les données préliminaires d’un essai contrôlé randomisé de quatre semaines comparant le CBD (600 mg) à l’amisulpride (600 mg) pour la schizophrénie n’ont révélé aucune différence significative entre les groupes, ce qui suggère que le premier exerçait un effet antipsychotique [64].

Curieusement, certaines études montrent que le CBD peut potentialiser et d’autres qu’il peut atténuer les effets psychotomimétiques associés au Δ9-THC, en fonction de la mesure, de la voie d’administration et du rapport de dose entre les cannabinoïdes. Par exemple, Karniol et al. [49] a constaté qu’une faible dose de CBD potentialisait les augmentations du pouls induites par le Δ9-THC, alors qu’une dose égale ou supérieure de CBD atténuait ces augmentations. Une interaction dose-dépendante a également été mise en évidence dans l’étude d’Ilan et al. [57] dans laquelle de fortes doses de CBD potentialisaient l’anxiété induite par de faibles doses de Δ9-THC, mais elles réduisaient l’anxiété induite par de fortes doses de Δ9-THC. De plus, Hollister et Gallespie [50] ont constaté que le CBD oral (40 mg) causait un léger retard et une prolongation/intensification des effets psychotomimétiques du Δ9-THC (20 mg). En revanche, Dalton et al. [56] a montré qu’une dose élevée de CBD fumé (150 μg/kg) de façon minimale (p < 0,05) inhibait les effets psychotomimétiques associés au Δ9-THC fumé (25 μg/kg). Cependant, il existe également des preuves que de fortes doses de CBD intraveineux (5 mg) ont complètement bloqué les élévations des symptômes positifs de PANSS induits par le Δ9-THC intraveineux (1,25 mg) [58]. Un autre groupe a trouvé des valeurs d’amplitude MMN significativement plus élevées aux électrodes centrales après un traitement combiné de CBD (5,4 mg) et de Δ9-THC (10 mg; mais pas de Δ9-THC seul), indiquant que le premier pourrait avoir exercé un effet antipsychotique [52]. Enfin, une étude utilisant du nabilone (1 mg) a montré que la molécule altérait significativement l’inversion de profondeur binoculaire (une illusion de perception visuelle qui fournit un modèle de perception altérée pendant les états psychotiques) et cet effet a été partiellement inversé par le CBD (200 mg) [48].

Dans l’ensemble, les données humaines concernant le potentiel du CBD à inverser les perturbations cognitives et les symptômes psychotomimétiques induits par le Δ9-THC sont difficiles à interpréter en raison de la possibilité d’une interaction pharmacocinétique entre le CBD et le Δ9-THC (ou d’autres molécules) après administration orale / oromuqueuse. Un examen des études des années 1970 a révélé que le rapport CBD/Δ9-THC était de 8,1 lorsque le CBD présentait des effets antagonistes et de 1,8 lorsqu’il augmentait les effets du Δ9-THC [95,96]. De plus, il existe des preuves que la combinaison de CBD (1 à 10 mg / kg IP sur 21 jours) avec des doses équivalentes de ∆9-THC a augmenté les taux sanguins et cérébraux de ce dernier, diminué les niveaux de 11-OH-THC et de THC-COOH, et augmenté les effets anxiogènes et locomoteurs et les déficits d’interaction sociale observés avec le ∆9-THC [97]. Fait intéressant, le CBD n’a pas modifié la diminution induite par le THC du CB₁ liaison aux récepteurs et aucun des traitements n’a modifié la 5-HT_1A liant, suggérant que des facteurs pharmacocinétiques peuvent avoir joué un rôle.

La présence d’une interaction pharmacocinétique entre le CBD et le Δ9-THC est soutenue par les résultats de deux études de phase précoce sur le nabiximols, un spray oromuqueux contenant une dose équivalente de cannabinoïdes [98,99]. Par exemple, l’ajout de CBD (20 mg) au ∆9-THC (20 mg) a considérablement augmenté l’aire sous la courbe (ASC) du 11-hydroxy-THC [98]. Le même groupe a également démontré que le CBD concomitant (10 mg) et le ∆9-THC (10 mg) conduisent à une T significativement plus tardive_.max pour le ∆9-THC, par rapport au traitement par ∆9-THC seul [99]. Ces données pharmacocinétiques correspondent à peu près aux cotes moyennes d’intoxication au fil du temps, ce qui indique que le CBD a légèrement retardé et prolongé les effets subjectifs associés au ∆9-THC. En revanche, Nadulski et al. [18,19] a constaté que le CBD oral (5,4 mg), combiné au ∆9-THC (10 mg) (de manière non significative) augmentait l’ASC et la concentration maximale de ∆9-THC d’environ 20%, suggérant que le CBD inhibait la conversion du ∆9-THC en 11-hydroxy-THC. Néanmoins, l’impact pharmacocinétique du CBD était faible par rapport à d’autres facteurs tels que le sexe et l’indice de masse corporelle.

D’autre part, il reste vrai que quelques études humaines ont montré que le CBD oral/oromucosal atténuait les effets psychoactifs et thérapeutiques associés au ∆9-THC à faibles doses et rapports de dose entre les cannabinoïdes [49,55,74,75]. En effet, Karniol et al. [49] a constaté que le CBD oral (15 mg) était suffisant pour inverser l’altération induite par le ∆9-THC (30 mg) sur une tâche d’estimation du temps. De la même manière, il existe des preuves que le CBD oromuqueux (15 mg) atténuait les déficits de mémoire verbale induits par le ∆9-THC (15 mg) [55]. Des études cliniques utilisant des ratios égaux de CBD à ∆9-THC montrent que le premier peut modifier à la fois les avantages et les effets secondaires associés au second. Par exemple, le CBD a atténué les effets antiémétiques du ∆9-THC chez les patients cancéreux [73]. De plus, le CBD a atténué les effets antispastiques, troubles de la mémoire et enivrants associés au ∆9-THC et a augmenté la prévalence des événements indésirables chez les patients atteints de SEP (par exemple, vertiges, ataxie, gastro-intestinal) [68,71,73,74,75]. Néanmoins, les essais cliniques n’ont pas systématiquement montré les avantages / inconvénients significatifs de la combinaison du CBD avec le ∆9-THC. Une partie de la variabilité des résultats peut être attribuée au fait que les études contenaient des échantillons de petite taille et mesuraient plusieurs variables, ce qui entraînait la possibilité d’une ou de plusieurs erreurs de type I. De même, une certaine variabilité peut s’expliquer par le fait qu’un certain nombre d’essais cliniques ont traité des patients avec du CBD / Δ9-THC pendant une période de « rodage », ce qui peut avoir biaisé les résultats en faveur du CBD / Δ9-THC parce que les personnes qui n’ont pas répondu ou ne pouvaient pas tolérer le médicament se seraient retirées prématurément [74,75,76]. Alternativement, le CBD peut présenter une courbe dose-réponse plate, dans laquelle toutes les doses sont capables d’inverser partiellement les effets du Δ9-THC en raison de son action antagoniste non compétitive au niveau CB.₁ récepteurs [9]. Une dernière explication des résultats disparates est que le CBD oral a la capacité d’atténuer/potentialiser certains effets (mais pas d’autres) associés au Δ9-THC en raison de l’activité sur des récepteurs autres que CB₁, même à faibles doses et à de faibles ratios de CBD/Δ9-THC. Un tel effet peut être l’une des raisons pour lesquelles certaines études ont trouvé des résultats contradictoires en utilisant des rapports de dose similaires entre les cannabinoïdes [51,55].

Conclusions

Des études expérimentales indiquent qu’une dose élevée de CBD inhalé / intraveineux est nécessaire pour inhiber les effets d’une dose plus faible de ∆9-THC. Certaines études expérimentales et cliniques suggèrent également que le CBD oral/oromucosal peut prolonger et/ou intensifier les effets induits par le ∆9-THC, tandis que d’autres suggèrent qu’il peut inhiber les effets induits par le ∆9-THC. Un équilibre entre les facteurs pharmacocinétiques et pharmacodynamiques peut être responsable des résultats disparates, en fonction de la mesure, de la voie d’administration et du rapport de dose entre les cannabinoïdes. De plus, des essais cliniques préliminaires suggèrent que le CBD oral à forte dose (150-600 mg / j) peut exercer un effet thérapeutique pour le trouble d’anxiété sociale, l’insomnie et l’épilepsie, mais aussi qu’il peut provoquer une sédation mentale. D’autre part, les essais n’ont pas systématiquement observé les avantages / inconvénients de l’ajout de CBD à faible dose au ∆9-THC pour des conditions cliniques telles que la SEP, la douleur neuropathique et cancéreuse et l’anorexie associée au cancer. De même, les études n’ont pas systématiquement observé les avantages de la monothérapie au CBD chez les patients atteints de manie bipolaire ou de schizophrénie.

Les études futures devraient étudier les applications cliniques du CBD oral à forte dose pour des troubles tels que l’anxiété, la douleur neuropathique, la douleur inflammatoire, la sclérose en plaques, l’insomnie et l’épilepsie. Les futurs essais devraient également administrer du CBD à des patients cliniques pendant de longues périodes afin de simuler le cadre du « monde réel ». Si le CBD ne s’avère pas bénéfique dans ces essais, de nouvelles molécules plus sélectives et plus biodisponibles doivent être développées afin d’exploiter tout le potentiel thérapeutique des molécules cannabinoïdes. Actuellement, les candidats les plus prometteurs sont les inhibiteurs des enzymes cataboliques endocannabinoïdes (par exemple, l’anandamide, FAAH) pour le traitement de l’anxiété et des troubles dépressifs [100].

Remerciements

Détails de l'étude :
Le cannabidiol chez l’homme : la quête de cibles thérapeutiques - PMC (nih.gov)

Références