Autrefois un tabou social, la consommation de marijuana à des fins médicales, spirituelles et même récréatives est maintenant de plus en plus acceptée. Le lobbying pour la légalisation de la marijuana est à son apogée aux États-Unis et devient un phénomène mondial. À ce jour, la consommation de marijuana à des fins médicales a été légalisée dans 23 États et dans le district de Columbia aux États-Unis, alors qu’elle a déjà été légalisée à des fins récréatives dans quatre États. En Europe, et en particulier aux Pays-Bas, les médecins peuvent prescrire des préparations de cannabis aux patients depuis 10 ans [1]. En Allemagne, l’usage médical du cannabis n’est autorisé que pour des cas particuliers, tandis qu’en Italie, le cannabis est disponible gratuitement pour les patients avec une ordonnance depuis 2014. Les partisans soutiennent qu’il s’agit d’un traitement efficace pour les symptômes des patients ayant de graves problèmes de santé, entre autres douleurs et épileptiques liées au cancer. Cependant, les opposants soutiennent qu’il a plusieurs effets secondaires indésirables qui éclipsent les effets bénéfiques et que trop peu d’études scientifiques valides ont été effectuées pour soutenir ces affirmations. Un sujet de préoccupation spécifique est l’effet de la marijuana sur le système reproducteur masculin, car des études épidémiologiques et expérimentales ont montré que la consommation épisodique de marijuana a longtemps été associée à une diminution de la libération de testostérone, à une réduction du nombre de spermatozoïdes, à la motilité, à la viabilité, à la morphologie et à l’inhibition de la réaction acrosomique chez l’homme. Tous ces facteurs peuvent avoir des implications drastiques à long terme en ce qui concerne l’altération de la reproduction mâle ainsi que l’impact négatif sur la progéniture [2–5].
Le cannabis est sans aucun doute la drogue illicite la plus cultivée, la plus trafiquée et la plus consommée au monde. Environ 147 millions de personnes, soit 2,5 % de la population mondiale, consomment du cannabis [6]. Selon l’Enquête nationale sur la consommation de drogues et la santé, la marijuana est la plus couramment consommée parmi toutes les drogues illicites aux États-Unis. On estime que 80 % des 24,6 millions de consommateurs de drogues illicites (soit 19,8 millions) aux États-Unis consomment de la marijuana, dont 64,7 % consomment uniquement de la marijuana. Les consommateurs de marijuana sont principalement des hommes. De plus, il ressort clairement de l’enquête que la consommation de marijuana était plus répandue chez les hommes en âge de procréer [7]. Tous ces faits combinés sont une raison plus que suffisante pour sensibiliser et débattre des effets et de la sécurité entourant la consommation de marijuana.
Le cannabis, communément appelé marijuana, est un produit des feuilles et des fleurs séchées de la plante Cannabis sativa. Il est consommé soit pour ses effets psychoactifs (relaxation et légère euphorie) ou physiologiques. Lors de la consommation, il agit via la libération de composés cannabinoïdes qui se lient aux récepteurs cannabinoïdes qui font partie du système endocannabinoïde (SEC). De nombreux rôles ont été attribués au SEC, mais on sait qu’il joue également un rôle très important et spécifique dans le contrôle de la reproduction masculine [8]. Une compréhension de ce système est donc fondamentale pour pouvoir saisir pleinement l’effet des cannabinoïdes exogènes (phytocannabinoïdes) sur la fonction de reproduction masculine.
Dans le présent article, nous donnerons un aperçu complet des données probantes les plus récentes concernant l’effet de la consommation de marijuana sur l’infertilité masculine; cependant, cela ne peut pas être fait isolément car ce médicament exerce ses effets via le SEC. Nous visons également à fournir un aperçu général du SEC compliqué, de son implication et de son importance dans le système reproducteur masculin.
Pharmacobiologie générale de la marijuana
La marijuana se compose de feuilles séchées et de fleurs de la plante Cannabis sativa et est également connue sous de nombreux noms de rue, y compris l’herbe, le pot, l’herbe, 420, le haschisch, le joint, la drogue et bien d’autres. Il libère le composé cannabinoïde psychoactif appelé tétrahydrocannabinol, avec Δ9-le tétrahydrocannabinol (THC) étant beaucoup plus abondant et actif que le Δ8-tétrahydrocannabinol [9]. Il contient plusieurs autres cannabinoïdes, tels que le cannabidiol (CBD) et le cannabinol (CBN), mais ceux-ci ne sont pas aussi abondants et leurs effets psychoactifs pas aussi bien exprimés que ceux du THC [10, 11]. Ce n’est que par un chauffage ou une déshydratation suffisant que l’acide tétrahydrocannabinolique contenu dans la marijuana peut subir une décarboxylation et former le THC psychoactif [12, 13]. Comme mentionné précédemment, il exerce ses effets via le SEC en se liant aux récepteurs cannabinoïdes.
Le cannabis a des effets psychoactifs et physiologiques variables lorsqu’il est consommé, selon la souche, la forme (herbe, résine, huile) et la méthode (p. ex. fumer, ingestion, comprimés, teintures, etc.) par laquelle il est consommé [10]. Les effets psychoactifs de la marijuana comprennent ceux des stimulants, des dépresseurs et des hallucinogènes entraînant un changement de perception et d’humeur. Physiologiquement, il abaisse la pression artérielle et augmente la fréquence cardiaque, tout en altérant la mémoire (à court terme et de travail), la concentration et la coordination psychomotrice [6]. D’autres effets chroniques sur la santé attribués à la consommation de marijuana comprennent les lésions des voies respiratoires, l’inflammation respiratoire, la bronchite et les maladies mentales telles que la schizophrénie. La matière médicale sur la marijuana comme traitement thérapeutique pour les nausées et le glaucome, un stimulant de l’appétit ainsi qu’un analgésique aux stades avancés de la maladie a été bien documentée par plusieurs essais et études contrôlés [10, 14]. Cependant, les conséquences de la marijuana sur la santé justifient une enquête plus approfondie.
Le système endocannabinoïde : un bref aperçu
Le SEC se compose des ligands endocannabinoïdes endogènes, de leurs congénères, des enzymes biosynthétiques et hydrolysantes impliquées dans le métabolisme de ces ligands, de leurs protéines de transport et de leurs récepteurs [15, 16]. Le SEC est présent chez les vertébrés mammifères et non mammifères et semble être un système maître conservé de l’évolution. Les endocannabinoïdes sont largement dispersés dans les tissus humains tels que le système nerveux central, les nerfs périphériques, les leucocytes, la rate, l’utérus et les testicules [17]. Il doit donc jouer un rôle dans un certain nombre de processus physiologiques et semble être profondément impliqué dans le contrôle de la fonction de reproduction [8, 18]. Veuillez consulter Fasano et al. [8] pour un aperçu complet du SEC.
Les endocannabinoïdes
Les endocannabinoïdes sont des lipides endogènes qui imitent diverses actions du THC [4]. Jusqu’à présent, quatre endocannabinoïdes ont été caractérisés, à savoir l’éther arachidonoylglycérol, la virodhamine, la N-arachidonoyléthanolamine ou anandamide (AEA) et le 2-arachidonoylglycérol (2-AG). AEA et 2-AG sont les membres les mieux caractérisés qui appartiennent à cette famille de biolipides, et les deux sont considérés comme les principaux endocannabinoïdes du corps humain [19, 20]. Ils agissent sur les récepteurs cannabinoïdes (CB1 et CB2) et imitent donc certaines des actions biologiques des cannabinoïdes (THC) provenant du cannabis / marijuana. Fait intéressant, on pense également que ces endocannabinoïdes ne sont pas stockés intracellulairement mais plutôt produits à partir de précurseurs de phospholipides membranaires par l’activation de phospholipases spécifiques et sont libérés à la demande [21, 22]. Leur biodisponibilité extracellulaire est soumise à un transporteur membranaire endocannabinoïde (EMT) non fondé [23]. Ces endocannabinoïdes peuvent être synthétisés et inactivés indépendamment, tout en agissant de manière promiscuité (c’est-à-dire qu’ils n’agissent pas seulement sur les récepteurs cannabinoïdes). Cela permet un degré élevé de flexibilité différentielle de leurs actions, faisant ainsi du SEC un système très complexe à comprendre [24].
La
phospholipase D de l’AEA catalyse la libération d’AEA par le clivage d’un précurseur de phospholipide [25]. L’AEA agit comme un agoniste partiel pour les récepteurs cannabinoïdes, étant plus sélectif pour CB1 [25]. Cependant, il se lie également au récepteur transitoire potentiel canal cationique sous-famille V membre 1 (TRPV1) ou récepteur vanilloïde de type 1 [26, 27]. Il est métabolisé, après absorption cellulaire par EMT, à l’intérieur de la cellule en éthanolamine et en acide arachidonique (AA) par l’hydrolase amide d’acide gras (FAAH) qui est liée à la membrane [28].
Le
2-AG2-AG appartient à la famille des endocannabinoïdes monoacylglycérols (MAG). Il agit comme un puissant agoniste égal pour les récepteurs CB1 et CB2; cependant, il n’agit pas sur le récepteur TRPV1 [29, 30]. Diverses voies de biosynthèse (p. ex. phospholipase C-dépendante et indépendante) sont responsables de la production de 2-AG [25]. Le transport du 2-AG à travers la membrane cellulaire peut également être médié par EMT. Une fois à l’intérieur de la cellule, le 2-AG est un substrat pour la monoacylglycérol lipase cytosolique (MAGL) et est principalement dégradé en glycérol et AA [4].
Les récepteurs cannabinoïdes
Deux sous-types de récepteurs cannabinoïdes (CB1 et CB2) ont été décrits à ce jour, qui appartiennent tous deux à la famille des récepteurs couplés aux protéines G transmembranaires (RCPG) [31]. L’AEA et le 2-AG se lient au site extracellulaire de ces RCPG [32]. La stimulation de ces récepteurs peut entraîner soit une inhibition de l’adénylate cyclase et une diminution des taux d’AMP-c-AMP et/ou une inhibition de certains canaux calciques, réduisant ainsi l’afflux de calcium [33–35]. Contrairement à la plupart des RCPG, les récepteurs cannabinoïdes ont plus d’un ligand endogène. D’autres récepteurs stimulés par les endocannabinoïdes ont également été décrits.
Récepteurs CB1
Ces RCPG se trouvent principalement dans le système nerveux central [36–39]. Il est également situé dans l’ovaire, l’endomètre utérin, les testicules, le canal déférent, la vessie entre autres [19, 32, 40-42]. Dans le cerveau, les récepteurs CB1 semblent être situés dans la zone préoptique de l’hypothalamus, qui abrite également les neurones sécréteurs de l’hormone de libération de l’hormone lutéinisante (LHRH) [43]. Dans le système reproducteur masculin, ils sont situés dans le testicule, la prostate et le canal déférent [44, 45]. Chez l’homme, les récepteurs CB1 sont également exprimés sur la membrane plasmique de la région acrosomique, la pièce médiane et sur la queue des spermatozoïdes [46]. Rossato et al. [47] d’autre part ont montré que le récepteur CB1 n’était présent que dans la tête et le milieu du sperme, mais pas dans la queue.
Récepteurs CB2
Les récepteurs CB2, qui sont également des RCPG, sont principalement exprimés dans le système immunitaire et les cellules périphériques ainsi que dans les cellules neuronales [32, 48]. Initialement, il y avait un manque de clarté concernant la présence de récepteurs CB2 dans les spermatozoïdes, mais une étude menée par Agirregoita et al. a confirmé la présence du récepteur CB2 dans les spermatozoïdes humains [46]. Ici, ces récepteurs sont présents dans la région postacrosomique, le milieu et la queue des spermatozoïdes [46]. Des récepteurs CB2 ont également été trouvés sur les cellules de Sertoli [49].
Autres
récepteursCertains autres récepteurs tels que le prétendu récepteur CB3 et les récepteurs non-CB1 / non-CB2 ont également été décrits [50, 51]. Les récepteurs non-CB1/non-CB2 comprennent le récepteur TRPV1 qui est une cible intracellulaire pour l’AEA. Cependant, le 2-AG n’a pas d’effet sur le récepteur TRPV1 [30]. Chez les spermatozoïdes humains, le récepteur TRPV1 était limité à la région postacrosomale de la tête des spermatozoïdes [52]. Ces résultats suggèrent en outre une interaction entre les systèmes cannabinoïde et vanilloïde [53]. Les endocannabinoïdes et leurs congénères ont également été impliqués dans l’activation des récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes et jouent ainsi un rôle dans l’homéostasie énergétique [54].
Le système endocannabinoïde et la reproduction masculine
La présence du SEC a été démontrée dans divers types de cellules impliquées dans la reproduction masculine. Comme mentionné précédemment, il a été démontré que les endocannabinoïdes et les récepteurs cannabinoïdes sont présents dans les tissus testiculaires, y compris les cellules de Sertoli et de Leydig, ainsi que les spermatozoïdes chez diverses espèces, des invertébrés aux mammifères [4]. Il a en outre été localisé dans les zones de l’hypothalamus responsables de la production de l’hormone de libération gonadotrophique (GnRH) et peut donc également jouer un rôle via l’axe hypothalamus-hypophyso-gonadique (HPG). Il est donc clair que le SEC est profondément impliqué dans le contrôle du système reproducteur masculin et de la fonction des spermatozoïdes.
ECS et axe hypothalamus-hypophyso-gonadique
Un axe HPG entièrement fonctionnel est nécessaire pour orchestrer et maintenir correctement le processus de spermatogenèse [55]. La GnRH est libérée par l’hypothalamus qui, à son tour, stimule des noyaux spécifiques dans l’hypophyse pour synthétiser et libérer l’hormone folliculo-stimulante (FSH) et l’hormone lutéinisante (LH). Ces deux gonadotrophines agissent sur leurs tissus cibles respectifs dans les gonades. Fondamentalement, la FSH stimule les cellules de Sertoli pour soutenir le développement des spermatozoïdes, tandis que la LH conduit à la libération de testostérone des cellules de Leydig.
Le SEC a été étroitement associé à la voie HPG à plusieurs niveaux, car les récepteurs CB1 sont exprimés dans l’hypophyse antérieure, les cellules de Leydig et les cellules de Sertoli. CB2 a été trouvé dans les cellules de Sertoli tandis que d’autres composants du SEC, tels que l’AEA, la FAAH et l’EMT ont également été observés dans les tissus testiculaires [4, 19, 49, 56]. Par exemple, l’administration d’AEA, qui se lie habituellement aux récepteurs CB1 postsynaptiques, a diminué la LH sérique. Cette action pourrait être empêchée par un antagoniste CB1 spécifique (SR141716) [56, 57]. Farkas et ses collègues ont en outre démontré que l’endocannabinoïde active CB1 qui, à son tour, inhibe la libération spontanée d’acide gamma aminobutyrique (GABA) [58]. Les récepteurs postsynaptiques GABA, situés sur les neurones de la GnRH, ne sont pas activés et, par conséquent, la GnRH n’est pas libérée. Il est intéressant de noter que l’effet inhibiteur de l’AEA était supérieur à celui du 2-AG [58, 59]. Olah et ses collègues ont postulé que la différence entre les effets de l’AEA et du 2-AG sur les taux sériques de LH est due à la différence d’activation des récepteurs, car l’AEA peut activer les récepteurs CB1 et TRPV1 tandis que le 2-AG n’agit que sur le récepteur CB1 [60]. De plus, l’expression des récepteurs CB1 varie entre les hommes et les femmes, ce qui indique que les mâles sont plus sensibles aux changements induits par les cannabinoïdes et, par conséquent, à la sécrétion d’hormones hypophysaires [61].
Des récepteurs CB1 ont également été trouvés dans les cellules de Leydig de souris et de rats. La LH et la sécrétion de testostérone ont diminué chez les souris inactivées par le récepteur CB1. Cependant, chez les souris de type sauvage, l’AEA a supprimé les niveaux de ces deux hormones [56]. Lorsqu’ils sont activés par le cannabinoïde endogène AEA, il en résulte non seulement une baisse des niveaux de testostérone, mais cette altération du niveau de stéroïdes sexuels peut également perturber le processus spermatogène [19, 45, 56]. Il a en outre été démontré que ces récepteurs CB1 sont responsables des actions des cannabinoïdes exogènes [56].
Les cellules de Sertoli jouent un rôle important pendant le développement des cellules germinales car elles nourrissent les spermatozoïdes en développement. Les cellules de Sertoli ont non seulement des récepteurs CB1 et CB2, mais aussi des récepteurs TRPV1. L’AEA peut agir via ces récepteurs pour induire l’apoptose de ces cellules [62] (voir Fig. 1).
L’implication des cannabinoïdes, des récepteurs vanilloïdes et de la FSH dans la fonction cellulaire de Sertoli. (AA acide arachidonique, EtNH 2 éthylamine, hormone folliculo-stimulante FSH)
La FSH agit sur son récepteur sur la cellule de Sertoli pour activer deux voies distinctes. Il active l’adénylate cyclase qui, à son tour, provoque l’activation de la PKA via l’AMPc, provoquant ainsi une expression accrue de FAAH [63]. L’autre voie déclenchée par la FSH est l’activation de PI-3 qui stimule l’expression des aromatases (au niveau transcriptionnel) et augmente ainsi les niveaux d’œstrogènes dans la cellule (voir Fig. 1). Cela provoque par la suite une augmentation de l’expression de FAAH par activation du promoteur FAAH à travers l’élément de réponse aux œstrogènes. FAAH aide à hydrolyser l’AEA et ainsi diminuer le niveau intracellulaire d’AEA. Ainsi, la FAAH a un rôle protecteur dans la prévention de l’apoptose induite par l’AEA [62]. Fait intéressant, des études ont montré que le récepteur CB2 peut également jouer un rôle protecteur en diminuant la mort cellulaire programmée [62]. L’activation des récepteurs CB2 protège les cellules de Sertoli contre l’apoptose induite / médiée par l’AEA [49, 62].
SEC et fonction spermatique
Les récepteurs CB1 et CB2 sont présents sur les spermatozoïdes. CB1 a été localisé à la membrane plasmique de la région acrosomique, de la pièce médiane et de la queue du spermatozoïde, tandis que les récepteurs CB2 sont principalement localisés dans la région postacrosomale ainsi que dans la pièce médiane et la queue [46, 47, 64]. Les transporteurs ainsi que les enzymes responsables de la synthèse et de l’hydrolyse des endocannabinoïdes ont également été identifiés dans les gamètes mâles de diverses espèces, y compris les humains. Francavilla et al. ont donc conclu que les spermatozoïdes humains présentent un SEC complètement fonctionnel [52]. Comme l’AEA est présent dans le plasma séminal humain [65, 66], les spermatozoïdes sont donc également exposés à ce composé dans l’épididyme [67], et il est inévitable que le SEC joue ainsi un rôle modulateur potentiel dans la fonction des spermatozoïdes [27] (voir Fig. 2).
L’influence du système endocannabinoïde sur la fonction des spermatozoïdes. (acide arachidonique AA, AEA N-arachidonoylethanolamine ou anandamide, récepteur cannabinoïde CB1R 1, récepteur cannabinoïde CB2R 2, transporteur membranaire endocannabinoïde EMT, EtNH 2 éthylamine, hydrolase d’amide d’acide gras FAAH, acide phosphatidique PA, phospholipide PL, phospholipase D PLD, TRPV1 récepteur transitoire potentiel canal cationique sous-famille V membre 1)
L’AEA, comme mentionné précédemment, est un endocannabinoïde primaire. Comme le montre la Fig. 2, il est synthétisé à partir du phospholipide membranaire N-archidonyl-phosphatidyléthanolamine (NAPE) par l’enzyme NAPE-PLD [68] à l’intérieur des spermatozoïdes d’où il est transporté vers l’extérieur via l’EMT. [23] L’AEA peut également revenir dans la cellule via l’EMT. Une fois à l’extérieur, il peut agir sur les récepteurs CB1 et CB2 [46]. L’activation de ces récepteurs module la motilité des spermatozoïdes. On a constaté que l’activation du récepteur CB1 diminuait non seulement la motilité et la viabilité des spermatozoïdes [69], mais inhibait également la réaction acrosomique induite par la capacité [47]. De même, l’antagoniste CB1, le rimonabant (SR141716), a augmenté la motilité et la viabilité des spermatozoïdes, tout en induisant la capacitation et la réaction acrosomique. Il avait une action lipolytique globale sur les spermatozoïdes, et il induisait également une dépense d’énergie peut-être par induction des protéines pAkt et pBc12 qui contrôlent les voies pro-survie et régulent le métabolisme [70]. Des études ont également montré que CB2 modulait la motilité des spermatozoïdes. Il a été démontré que l’activation de CB2 provoquait une augmentation de la population de spermatozoïdes progressifs lents / lents et que l’activation de CB1 augmentait les spermatozoïdes immobiles [46]. Chez l’homme, les agonistes endogènes activent les récepteurs CB1 et CB2. Par conséquent, la motilité dépendra de la dose de l’agoniste. Ceci est particulièrement important car les cannabinoïdes exogènes pourraient provoquer une diminution inappropriée de la motilité des spermatozoïdes. Si ces substances causent une faible motilité, il en résultera une capacité inappropriée dans une zone de l’appareil reproducteur féminin avant la rencontre de l’ovocyte [46]. Les spermatozoïdes expriment également le récepteur vanilloïde TRPV1. Avec les récepteurs CB1, le récepteur TRPV1 a été trouvé pour jouer un rôle dans la capacité des spermatozoïdes [71]. L’activation du récepteur TRPV1 par liaison AEA aide à prévenir la réaction acrosomique spontanée de manière intempestive avant d’atteindre l’ovocyte. Contrairement aux récepteurs CB1 et CB2, la liaison au récepteur TRPV1 se produit intracellulaire [71, 72].
À l’appui des observations physiologiques mentionnées précédemment, une étude portant sur 86 hommes se présentant dans une clinique d’infertilité a montré que les niveaux d’AEA dans le plasma séminal des hommes asthénozoospermiques et oligoasthénozoospermiques étaient significativement inférieurs à ceux des hommes normozoospermiques [69]. De même, les niveaux d’ARNm CB1 ont également diminué de manière significative dans les spermatozoïdes de ces hommes [69].
L’endocannabinoïde AEA a été trouvé pour diminuer l’activité mitochondriale des spermatozoïdes, probablement par inhibition médiée par CB1, qui, à son tour, entravera la viabilité des spermatozoïdes et des fonctions telles que la motilité d’une manière dose-dépendante [47, 69]. L’AEA a également affecté la motilité, la capacitation et la réaction acrosomique chez les spermatozoïdes humains d’une manière dose-dépendante similaire [9, 47]. Ces résultats suggèrent un rôle possible du système cannabinoïde dans la pathogenèse de certaines formes d’infertilité masculine.
Les spermatozoïdes de souris sont exposés à des concentrations décroissantes de 2-AG, du caput au cauda, pendant le transit épididymaire. Ce gradient est probablement nécessaire pour contrer l’inhibition de la motilité dépendante de CB1 et pour maintenir les spermatozoïdes au repos jusqu’à leur libération [73]. Ricci et al. [74] ont également conclu que les récepteurs CB1 jouent un rôle central dans la prévention de l’acquisition de la motilité à un stade trop précoce de l’épididyme.
Les endocannabinoïdes inhibent les changements biochimiques et physiologiques nécessaires pour que les spermatozoïdes subissent une capacité par un mécanisme médié par CB1 [74-78] et réduisent par la suite la capacité de RA chez diverses espèces [76]. De plus, les spermatozoïdes capacités montrent une régulation générale à la baisse de l’expression des éléments du SEC par rapport aux spermatozoïdes non capacités [67, 75].
La compartimentation distincte des récepteurs CB1/CB2 et du TRPV1 dans les spermatozoïdes ainsi que leurs niveaux d’expression peuvent réguler de manière critique la fonction des spermatozoïdes. De plus, la présence d’un gradient endocannabinoïde dans l’appareil reproducteur masculin et féminin peut entraîner une activation spatio-temporelle différentielle de ces récepteurs, affectant ainsi la fonction des spermatozoïdes et les différentes étapes de fécondation [27, 79].
Marijuana, phytocannabinoïdes et reproduction masculine
Il faut s’attendre à ce que les cannabinoïdes exogènes, tels que ceux présents dans la marijuana, entrent en compétition avec les endocannabinoïdes pour se lier aux récepteurs cannabinoïdes. Cela peut perturber le SEC et le déséquilibre qui en résulte peut avoir un impact sur la fécondité [69]. Il n’est donc pas surprenant que les études concluent systématiquement que la marijuana affecte négativement la fertilité masculine.
Effet sur l’axe HPG
Comme mentionné précédemment, les récepteurs cannabinoïdes sont étroitement liés aux neurones dans l’hypothalamus et il a été démontré que la libération de GnRH est inhibée chez les mâles par l’AEA et le THC par interaction avec le GABA et d’autres systèmes [58, 80-82]. Cette réduction des gonadolibérines peut se répercuter sur le reste de l’axe HPG, comme nous en discuterons ultérieurement (voir tableau Tableau 1).1). À l’instar des effets sur l’axe HPG, il a également été démontré que l’activité de l’axe hypothalamus-hypophyso-surrénalien est affectée par la consommation de marijuana chez les adolescents [88].
Tableau 1
Effet de la consommation de marijuana sur les hormones de reproduction chez les hommes
| Paramètre | Effet | Intervention | Auteur |
|---|---|---|---|
| FSH | ↔ | Fumer fréquemment de la marijuana | Cone et coll. [83] |
| ↔ | Consommateurs chroniques de marijuana | Vescovi et coll. [84]] | |
| ↔ | Consommateurs chroniques de marijuana (<10 joints par semaine) | Kolodny et coll. [85] | |
| ↓ | Consommateurs chroniques de marijuana (>10 joints par semaine) | Kolodny et coll. [85] | |
| LH | ↓ | Fumer fréquemment de la marijuana | Cone et coll. [83] |
| ↓ | Consommateurs chroniques de marijuana | Vescovi et coll. [84]] | |
| ↔ | Consommateurs chroniques de marijuana (>10 joints par semaine) | Kolodny et coll. [85] | |
| Testostérone | ↔ | Fumer fréquemment de la marijuana | Cone et coll. [83] |
| ↓ | Consommation chronique de marijuana | Kolodny et coll. [85] | |
| ↓ | Consommation aiguë de marijuana | Kolodny et coll. [85] | |
| ↔ | Consommation chronique de marijuana | Mendelson et coll. [86] | |
| ↔ | Consommation chronique et aiguë de marijuana | Friedrich et al. [86] | |
| ↔ | Consommation quotidienne de marijuana | Hembree et coll. [87] |
FSH
De nombreuses études ont montré que les niveaux de FSH n’étaient pas significativement affectés par le THC car il agit probablement par le LHRH [83, 84, 89]. Jusqu’à présent, une seule étude a rapporté que la consommation chronique de marijuana diminuait les niveaux de FSH, mais cela a été trouvé exclusivement chez les consommateurs à forte consommation [85]. Cependant, la FSH a une influence importante sur le SEC car elle augmente l’expression de FAAH (enzyme qui dégrade l’AEA) par différentes voies dans les cellules de Sertoli. Ainsi, la FSH régule l’apoptose médiée par l’AEA dans les cellules de Sertoli [62].
LH
Semblable aux effets de lamarijuana sur les niveaux de FSH, des résultats non concluants sont également rapportés dans la littérature en ce qui concerne ses effets sur la LH. En général, on croit que la consommation de marijuana diminue les niveaux de LH [83-85]. Ces résultats sont soutenus par une étude menée par Wenger et ses collègues qui ont injecté du THC dans le troisième ventricule cérébral de rats mâles. Il a montré que le THC diminuait indirectement le niveau de LH en inhibant la libération de LHRH par l’hypothalamus [89]. Ces résultats sont similaires à ceux observés chez les singes rhésus [90]. Dans une étude ultérieure, le groupe Wenger a montré que les récepteurs CB1 sont effectivement présents dans l’hypophyse antérieure et que les cannabinoïdes peuvent donc exercer leur action aux niveaux hypophysaire et hypothalamique [91]. En bref, les niveaux de LH peuvent être diminués par le THC médié par les récepteurs CB1.
Testostérone
Il y a eu des résultats contradictoires en ce qui concerne l’effet de la marijuana sur les niveaux de testostérone. Dans une étude cas-témoins menée sur des hommes (18 à 26 ans) qui consommaient de la marijuana pendant au moins 4 jours par semaine pendant au moins une période de 6 mois sans utiliser d’autres drogues, il a été signalé qu’il y avait une baisse statistiquement significative des niveaux de testostérone. Les résultats étaient semblables après une exposition chronique et aiguë [85]. Cependant, une autre étude menée sur 66 hommes a montré que ni la consommation chronique ni la consommation aiguë de marijuana n’avaient d’effet significatif sur les niveaux plasmatiques de testostérone [92]. La principale différence entre les deux études est le fait que cette dernière étude incluait également des sujets qui buvaient du cannabis sous forme de thé. D’autres études ont également montré que les niveaux de testostérone ne variaient pas beaucoup après la consommation de marijuana [83, 86]. Ces observations sont intéressantes malgré le fait que l’activation des récepteurs CB1 par l’AEA a provoqué une baisse des niveaux de testostérone [56] et que des modèles animaux (rats et singes) ont montré une réduction marquée de la testostérone en réponse au traitement au THC et au CBD [93, 94].
Pour
étudier les effets œstrogéniques possibles du condensat de fumée de marijuana (CSM) et des cannabinoïdes, une étude a été menée sur des cellules cancéreuses du sein humain. Il a été rapporté que le THC, le CBD et le CBN n’avaient aucun effet, mais que le MSC stimulait la prolifération cellulaire [95]. Certaines études suggèrent que la consommation de marijuana peut même conduire à la gynécomastie. De plus, les effets œstrogéniques de la CSM ont également été observés au cours de l’essai utérotrophique chez le rat immature, comme en témoigne une augmentation du rapport utérus/poids corporel [95]. Comme le THC, le CBD et le CBN n’avaient pas d’actions œstrogéniques en eux-mêmes, soit les effets combinés de ceux-ci doivent être responsables des changements observés, soit les composés phénoliques contenus dans MSC peuvent jouer un rôle.
Effet sur les organes reproducteurs
Peu de rapports sont disponibles sur les effets directs et physiques de la consommation de marijuana sur les organes reproducteurs des hommes. Kolodny et coll. [85] n’ont signalé aucun changement dans la taille et la texture des testicules chez les consommateurs chroniques de marijuana. Cependant, un certain nombre d’études animales ont rapporté des effets directs sur divers organes reproducteurs. Une exposition prolongée au cannabis a réduit le poids de la prostate ventrale, de la vésicule séminale et de l’épididymaire chez les rats et les souris [96-100]. Ces résultats étaient accompagnés de preuves histologiques montrant une perturbation de la membrane basale, un rétrécissement significatif des tubules séminifères marqué par l’apparition de cellules géantes dans leur lumière, une réduction du nombre de spermatogonies et, en outre, des cellules spermatogènes présentant une dégénérescence, un cytoplasme vacuolé / rare et de petits noyaux denses. Il a également été signalé que la dégénérescence testiculaire et la nécrose ont été induites chez les chiens après seulement 30 jours d’administration de cannabis [101]. Les résultats de diverses expériences d’une étude très éloquente ont non seulement montré une diminution significative du poids et une augmentation de l’apoptose des testicules de souris (in vivo) après un traitement au cannabis, mais ils rapportent également une diminution significative du récepteur testiculaire de la LH (LHR) et de l’expression de FAAH, suggérant ainsi que le cannabis a une action directe sur l’activité testiculaire [102]. L’hypogonadisme a également été signalé par Harclerode et al. [98]. Un certain nombre d’autres études animales ont rapporté que le THC réduit les activités des enzymes, la bêta-glucuronidase, l’alpha-glucosidase, la phosphatase acide et la fructose-6-phosphatase d’une manière liée à la dose dans le testicule, la prostate ainsi que dans l’épididyme [103]. De ces résultats, on peut conclure que le THC interfère avec la physiologie et le fonctionnement normaux des organes reproducteurs masculins.
Fait intéressant, dans une récente étude cas-témoins basée sur la population, une association spécifique a été observée entre la consommation de marijuana et le risque de tumeurs testiculaires (non-séminome et histologie mixte). Les auteurs ont poursuivi en avertissant que l’utilisation récréative et thérapeutique des cannabinoïdes par les jeunes hommes peut conférer un potentiel malin aux cellules germinales testiculaires [97].
Effet sur les paramètres et la fonction des spermatozoïdes
Comme le SEC est si profondément impliqué dans la régulation du système reproducteur masculin, un certain nombre d’études ont étudié l’effet du cannabis sur divers paramètres du sperme. Tout comme la barrière hémato-encéphalique protège le cerveau, la barrière hémato-testiculaire protège le testicule contre les substances nocives. Cependant, les cannabinoïdes sont lipophiles et s’accumulent dans les membranes et la graisse testiculaire/épidydimale d’où ils peuvent être libérés lentement, et cette exposition peut affecter les spermatozoïdes et leur fonction [104] (voir le tableau Tableau 22).
Tableau 2
Effet de la marijuana et des cannabinoïdes sur les paramètres et la fonction du sperme humain
| Paramètre | Effet | Intervention | Étudier | Auteur |
|---|---|---|---|---|
| Concentration de spermatozoïdes | ↓ | Marijuana | In vivo | Kolodny et coll. [85] |
| (fumeur) | ||||
| ↓ | Marijuana | In vivo | Hembree et coll. [105] | |
| (fumeur) | ||||
| Morphologie | ↓ | Marijuana | In vivo | Pacey et coll. [106] |
| (fumeur) | ||||
| – | Marijuana | In vivo | Hembree et coll. [87] | |
| (fumeur) | ||||
| Viabilité | ↓ | Anandamide | In vitro | Rossato et coll. [47]] |
| ↓ | Anandamide | In vitro | Schuel et coll. [67] | |
| THC | ||||
| ↑ | Rimonabant | In vitro | Aquila et al. [70] | |
| (Antagoniste des récepteurs CB1) | ||||
| ↓ | MF-AEA, URB597 | In vitro | Aquila et al. [70] | |
| (agoniste des récepteurs CB1) | ||||
| ↓ | Met-AEA | In vitro | Barbonetti et coll. [107] | |
| (analogue non hydrolysable de l’AEA) | ||||
| ↓ | MF-AEA | In vitro | Aquila et al. [64] | |
| (analogue de l’anandamide) | ||||
| ↓ | Meth-AEA | In vitro | Amoaka et coll. [69] | |
| Motilité des spermatozoïdes | ↓ | Anandamide | In vitro | Rossato et coll. [47]] |
| ↓ | THC | In vitro | Whan et coll. [108] | |
| (niveaux thérapeutique et récréatif) | ||||
| ↑ | Rimonabant | In vitro | Aquila et al. [70] | |
| (Antagoniste des récepteurs CB1) | ||||
| ↓ | MF-AEA, URB597 | In vitro | Aquila et al. [70] | |
| (agoniste des récepteurs CB1) | ||||
| ↓ | Meth-AEA | In vitro | Amoaka et coll. [69] | |
| ↓ | ACEA | In vitro | Agirregoitia et al. [46] | |
| (agoniste sélectif CB1) | ||||
| ↓ | JWH-015 | In vitro | Agirregoitia et al. [46] | |
| (agoniste sélectif CB2) | ||||
| ↓ | Met-AEA | In vitro | Barbonetti et coll. [107] | |
| (analogue AEA non hydrolysable) | ||||
| Motilité hyperactivée | ↓ | Anandamide | In vitro | Schuel et coll. [67] |
| (Biphasique) | (concentration élevée — 2,5 nM) | |||
| ↑ | Anandamide | In vitro | Schuel et coll. [67] | |
| (Biphasique) | (faible concentration — 0,25 nM) | |||
| Réaction capacitation/acrosome | ↓ | Anandamide | In vitro | Rossato et coll. [47]] |
| ↓ | Anandamide | In vitro | Schuel et coll. [67] | |
| THC | ||||
| Réaction acrosomique | ↓ | THC | In vitro | Whan et coll. [108] |
| (niveaux thérapeutique et récréatif) | ||||
| (spontané/induite) | ||||
| Activité de l’acrosine | ↑ | MF-AEA | In vitro | Aquila et al. [64] |
| (niveaux physiologiques) | ||||
| ↔ | MF-AEA | In vitro | Aquila et al. [64] | |
| (niveaux supraphysiologiques) | ||||
| Liaison hémizona | ↓ | Anandamide | In vitro | Schuel et coll. [67] |
ACEA Arachidonyl-2′-chloroéthylamide, JWH-015 (2-méthyl-1-propyl-1H-indol-3-yl)-1-naphtalényl-méthanone, Met-AEA R(+)-méthanandamide, méth-AEA méthanandamide, MF-AEA 2-méthylarachidonyl-2′-fluoroéthylamide, THC Δ9-tétrahydrocannabinol, URB597 3′-carbamoyl-biphényl-3-yl-cyclohexylcarbamate
Une diminution de la concentration de spermatozoïdes a été signalée chez les humains [85, 87, 105] et les animaux [102] après une exposition régulière au cannabis. Il semble également que le nombre de spermatozoïdes soit inversement proportionnel à la quantité de drogue prise [85]. Il existe peu de preuves que la consommation de marijuana soit associée à des anomalies morphologiques dans les spermatozoïdes humains [87]. Cependant, dans une étude de référence non appariée récemment réalisée avec 1700 participants, il a été clairement indiqué que l’exposition au cannabis est un facteur de risque de mauvaise morphologie des spermatozoïdes (RC 1/4 1,94, IC à 95 % 1,05-3,60) [106]. Les anomalies morphologiques dues au cannabis ont été bien documentées dans les études animales. Fait intéressant, il semble que le THC et le CBN, mais pas le CBD, conduisent à plus d’anomalies morphologiques [109].
Le plasma séminal humain, le liquide tubaire de Fallope à mi-cycle ainsi que le liquide folliculaire contiennent de l’AEA qui suggère que les spermatozoïdes humains sont exposés séquentiellement à l’AEA, indiquant un rôle modulateur potentiel du SEC sur la fonction des spermatozoïdes [40, 65, 66]. Encore plus profond est le fait que de petites quantités de THC ont été sécrétées par le vagin dans le liquide vaginal chez les femmes qui consomment régulièrement de la marijuana, conduisant à la stimulation des spermatozoïdes et affectant éventuellement la fonction des spermatozoïdes [4, 110].
D’après la littérature, il est évident que la motilité et la viabilité des spermatozoïdes sont médiées par les endocannabinoïdes et les récepteurs CB. Il a été démontré que l’AEA (forme stable d’AEA) diminue la motilité et la viabilité des spermatozoïdes humains via son action par CB1 [69]. Plusieurs autres études in vitro sur les spermatozoïdes humains sont en accord avec ces résultats [46, 47, 64, 107]. Whan et al. [108] ont exposé des spermatozoïdes humains à des niveaux thérapeutiques et récréatifs de THC et ont clairement montré qu’il réduisait le pourcentage de spermatozoïdes mobiles et progressivement mobiles, tandis que les paramètres cinématiques tels que la vitesse en ligne droite et la vitesse moyenne de trajet étaient également diminués. Ces observations sont appuyées par des études in vitro [111] et in vivo sur des animaux [102] où il est clairement démontré que le THC atténue la motilité et la viabilité des spermatozoïdes. Le fait que le THC altère la motilité et la viabilité des spermatozoïdes peut s’expliquer en partie par le fait qu’il inhibe la respiration et l’activité mitochondriales; Par conséquent, les spermatozoïdes exposés sont privés d’énergie [112]. Ces résultats sont corroborés par la réduction marquée des taux d’ATP des spermatozoïdes due au THC [111]. Il a également été démontré que le THC inhibe le métabolisme du fructose. Le fructose étant une source d’énergie majeure pour les spermatozoïdes, cela pourrait entraver davantage la motilité des spermatozoïdes [113]. La glycolyse combinée à la phosphorylation oxydative fournit également du carburant pour de nombreux autres processus dépendants de l’énergie, y compris la capacitation et la réaction acrosomique [114]. Perturber l’homéostasie du SEC affectera par la suite négativement ces processus dépendants de l’énergie avec des implications pour l’acquisition du potentiel fertilisant.
Le SEC est important pour empêcher les spermatozoïdes de subir une capacitation avant d’atteindre l’ovocyte [47]. Ceci est essentiel pour empêcher les spermatozoïdes de subir une capacité intempestive dans un endroit inhabituel. Le fait que le processus de capacitation soit inhibé par les cannabinoïdes signifie que cet effet peut être extrapolé à la marijuana. Il a été démontré que Met AEA, qui est l’analogue stable de l’AEA, inhibe la capacité via l’activation du récepteur CB1 [75].
Les cannabinoïdes (AEA, THC) ont également un effet sur la réaction acrosomique. L’activation du récepteur CB1 empêche la réaction acrosomique de se produire [47, 67, 75]. Des résultats inhibiteurs similaires ont été observés pour l’EI spontané et induit après un traitement in vitro des spermatozoïdes avec des concentrations thérapeutiques ou récréatives de THC [108].
La capacité de fécondation des spermatozoïdes semble également être affectée car la motilité hyperactivée, nécessaire à la pénétration de la zone pellucide, ainsi que la liaison à l’hémizona ont été affectées négativement dans les spermatozoïdes traités par AEA. Fait intéressant, des concentrations physiologiques faibles d’AEA ont stimulé la motilité hyperactivée alors qu’elle était atténuée à des doses plus élevées. Cet effet biphasique a été démontré entre 1 et 6 h d’incubation en AEA [67].
Les spermatozoïdes peuvent également être cytogénétiquement affectés par la marijuana, car Zimmermann et al. ont démontré qu’aussi peu que cinq jours consécutifs de traitement avec du THC, du CBN ou du CBD, respectivement, entraînaient une augmentation des translocations en anneau et en chaîne, mais ne montraient aucune différence dans les cassures chromosomiques, les délétions et l’aneuploïdie chez les spermatozoïdes de souris [2].
Effet sur la libido et la fonction sexuelle
Chez les hommes comme chez les femmes, l’excitabilité et le comportement sexuel semblent être modulés par les OETP. Il est bien établi qu’un groupe de neurones ocytocinergiques contenant des récepteurs CB1 dans le noyau paraventriculaire de l’hypothalamus (PVN) régulent la fonction érectile et le comportement copulatoire des mâles [115]. La consommation et l’effet du cannabis sur la fonction sexuelle sont extrêmement controversés et plus que probablement spécifiques à un sujet. Les propriétés aphrodisiaques anecdotiques du cannabis, telles que décrites par certains consommateurs, sont probablement le résultat d’un traitement perceptuel altéré de la relation sexuelle.
À l’heure actuelle, des preuves limitées provenant d’essais cliniques chez l’humain sont disponibles pour suggérer des effets bénéfiques et/ou néfastes du cannabis sur la libido masculine et la fonction sexuelle [10]. Dans une étude, il a été démontré que la consommation aiguë de marijuana augmentait la libido, mais la consommation chronique de marijuana diminuait la libido chez les hommes [116]. Ces sentiments ont été repris par Abel qui a déclaré qu’une quantité moindre de cannabis peut améliorer l’activité sexuelle, mais que de plus grandes quantités peuvent entraver la motivation sexuelle [117]. En outre, des effets de dose similaires ont été signalés par des hommes amérindiens qui consommaient du cannabis de façon chronique [118].
Une étude menée chez des souris exposées à l’administration chronique de THC pendant 30 jours a montré qu’il y avait une perte importante de libido chez ces rongeurs [119]. Il a également été démontré dans un modèle de rat que la consommation de marijuana était associée à l’impuissance [120]. Les résultats d’études sur des primates non humains suggèrent que les cannabinoïdes ont un effet néfaste prédominant sur la motivation sexuelle masculine et la fonction érectile [121]. Diverses autres études rapportent cependant que le cannabis a intensifié l’excitation et augmenté le plaisir sexuel chez les hommes [122, 123]. Di Marzo et ses collègues ont rapporté que le THC affaiblit la libido en interférant avec la production de testostérone [124].
Dans une vaste étude suisse (n > 9000), le cannabis était indirectement associé à la fois à l’éjaculation précoce et à la dysfonction érectile (DE) [125]. De même, il a également été démontré dans une autre étude récente que la consommation chronique de cannabis peut causer une dysfonction érectile vasculaire chez les jeunes consommateurs habituels de cannabis en raison de son effet sur la fonction endothéliale [126]. Cependant, aucun lien entre la fréquence de consommation de cannabis et la difficulté à garder une érection n’a été signalé dans une étude où 4350 hommes ont été examinés pour la consommation de cannabis et ses effets sexuels [127].
Bien que la consommation de marijuana soit impliquée dans la réduction de la libido, de la gynécomastie et des troubles érectiles [128], aucune étude correctement contrôlée n’a été réalisée chez l’homme pour étayer ces spéculations.
Conclusion
Il ne fait aucun doute que la consommation de marijuana à des fins récréatives et médicinales augmentera et deviendra encore plus répandue. Compte tenu de la profonde implication du SEC dans la régulation de la reproduction masculine et de l’impact direct des cannabinoïdes exogènes sur l’homéostasie du SEC, le fil potentiel représenté par la marijuana sur les événements finement réglés associés à la capacité de fertilisation masculine doit absolument être considéré [4, 82]. Étonnamment, très peu d’études ont exploré l’effet direct de la marijuana sur la fertilité masculine. Cela peut principalement être attribué à la législation et à des considérations éthiques qui rendent pratiquement impossible la poursuite d’études humaines in vivo. L’ensemble actuel des connaissances relatives à ce sujet consiste principalement en un certain nombre d’études humaines antérieures et, plus récemment, d’études animales, in vitro et rétrospectives. Malgré ces limites, il est clair que la marijuana et ses composés peuvent influencer la fertilité masculine à plusieurs niveaux. Un certain nombre d’études ont attribué une dérégulation de l’axe HPG, et une réduction spécifique d’une hormone clé telle que la LH, qui, à son tour, peut affecter la testostérone et la spermatogenèse à la marijuana. Il semble que la marijuana puisse réellement affecter les paramètres du sperme et la fonction des spermatozoïdes en agissant à la fois par les récepteurs cannabinoïdes et vanilloïdes. En outre, la santé sexuelle a également été liée à la marijuana car elle semble avoir un effet sur la fonction érectile.
Compte tenu de la modification de la législation et de la décriminalisation de la consommation de marijuana, ainsi que du fait que certaines études font état de résultats contradictoires et contradictoires, il est primordial que davantage d’études cliniques soient entreprises pour examiner plus en détail les effets de la consommation de marijuana. Bien que les études humaines soient actuellement peu nombreuses et limitées par leur nature observationnelle, les preuves existantes corroborent l’affirmation selon laquelle la consommation de marijuana a un effet néfaste sur le potentiel reproducteur masculin [129]. Il serait également intéressant d’explorer les effets confondants de la consommation de marijuana sur les fumeurs de tabac, car une étude récente a révélé que les fumeurs de cigarettes sont de plus grands consommateurs de cannabis, tandis que les hommes fumeurs de cigarettes de couples infertiles ont montré des volumes d’éjaculat plus faibles malgré des niveaux de testostérone plus élevés [130]. Tous les résultats ci-dessus soulignent le fait que les cliniciens devraient inclure des questions sur la consommation de marijuana lors de l’évaluation de l’infertilité chez les hommes. Les professionnels de la santé devraient également garder à l’esprit l’association et l’impact potentiel de la marijuana sur la fertilité masculine lorsqu’ils prescrivent de la marijuana à des fins médicales.
Remerciements
Ce travail a été soutenu par l’aide financière de l’American Center for Reproductive Medicine, Cleveland Clinic, États-Unis, de la Fondation Harry Crossley et de la NRF, Afrique du Sud.
Conflit d’intérêts
Les auteurs déclarent qu’ils n’ont pas d’intérêts financiers et concurrents pertinents.
Contributions des auteurs
S.S.D.P. a conçu l’idée, a recherché des données et a écrit l’article. Tous les auteurs ont apporté des contributions substantielles à la discussion sur le contenu et ont révisé / édité le manuscrit avant de le soumettre.
Notes
Capsule Nous mettons en évidence les dernières preuves concernant l’effet de la consommation de marijuana sur la fertilité masculine et fournissons un aperçu détaillé de son importance dans le système reproducteur masculin. La marijuana et ses composés peuvent influencer la fertilité masculine à plusieurs niveaux en agissant à la fois par l’intermédiaire des récepteurs cannabinoïdes et vanilloïdes.
Renseignements sur le contributeur
Stefan S. du Plessis, Courriel : az.ca.nus@pdss.
Ashok Agarwal, Téléphone : (216) 444-9485, Courriel : gro.fcc@aawraga.
Arun Syriac, Courriel : moc.liamg@cairysrd.
Détails de l'étude :
La marijuana, les phytocannabinoïdes, le système endocannabinoïde et la fertilité masculine - PMC (nih.gov)