1Département de neurosciences et de comportement, Division de psychiatrie, Université de São Paulo, Ribeirão Preto, São Paulo, Brésil. jcrippa@fmrp.usp.br
Des études animales et humaines indiquent que le cannabidiol (CBD), un constituant majeur du cannabis, a des propriétés anxiolytiques. Cependant, aucune étude à ce jour n’a étudié les effets de ce composé sur l’anxiété pathologique humaine et ses mécanismes cérébraux sous-jacents. L’objectif de la présente étude était d’étudier cela chez les patients atteints de trouble d’anxiété sociale généralisée (TAS) en utilisant la neuroimagerie fonctionnelle. Le débit sanguin cérébral régional (fCBF) au repos a été mesuré deux fois en utilisant la TEMP (99m)Tc-ECD chez 10 patients atteints de TAS naïfs de traitement. Lors de la première séance, les sujets ont reçu une dose orale de CBD (400 mg) ou un placebo, dans une procédure en double aveugle. Lors de la deuxième session, la même procédure a été effectuée en utilisant le médicament qui n’avait pas été administré lors de la session précédente. Les comparaisons entre les conditions du FBC ont été effectuées à l’aide d’une cartographie paramétrique statistique. Par rapport au placebo, le CBD était associé à une diminution significative de l’anxiété subjective (p < 0,001), à une réduction de l’absorption de DPE dans le gyrus parahippocampique gauche, l’hippocampe et le gyrus temporal inférieur (p < 0,001, non corrigé) et à une augmentation de l’absorption de l’ECD dans le gyrus cingulaire postérieur droit (p < 0,001, non corrigé). Ces résultats suggèrent que le CBD réduit l’anxiété dans le TAS et que cela est lié à ses effets sur l’activité dans les zones cérébrales limbiques et paralimbiques.
Introduction
Le trouble d’anxiété sociale généralisée (TAS) est l’un des troubles anxieux les plus courants et les plus invalidants. Cependant, le traitement pharmacologique du TAS reste problématique car il est mal contrôlé par les médicaments actuellement disponibles, avec seulement environ 30% des sujets obtenant une véritable guérison ou une rémission (Blanco et al., 2002). Par conséquent, il existe un besoin évident de développer et d’explorer de nouveaux agents thérapeutiques pour la gestion du TAS.
Bien qu’il soit bien reconnu que la consommation de cannabis peut causer des effets indésirables, y compris l’anxiété, il existe des preuves constantes que de nombreuses personnes utilisent la drogue pour obtenir un soulagement des symptômes d’anxiété (Crippa et coll., 2009). De plus, il a été suggéré que les personnes atteintes de TAS sont plus susceptibles de consommer du cannabis que celles atteintes d’autres troubles anxieux pour « soigner elles-mêmes » les réactions d’anxiété (Buckner et coll., 2008). Ces affirmations apparemment contradictoires peuvent refléter en partie le fait que de faibles doses du constituant le plus connu de la plante, Δ9-tétrahydrocannabinol (Δ9-THC), ont des effets anxiolytiques, tandis que des doses plus élevées produisent des réactions anxiogènes (Crippa et coll., 2010;Fusar-Poli et coll., 2009;Viveros et coll., 2005).
De plus,le Cannabis sativacontient de multiples composés qui peuvent avoir des propriétés psychoactives différentes (Zuardi et al., 2006). En particulier, le cannabidiol (CBD), un composé non psychotomimétique majeur de la planteCannabis sativa, a montré des effets anxiolytiques chez les animaux et chez les humains (Zuardi et al., 1993b;Zuardi et coll., 2006). En utilisant la neuroimagerie fonctionnelle chez des volontaires sains, nous avons récemment observé que le CBD a des propriétés anxiolytiques et que ces effets sont associés à une action sur les zones cérébrales limbiques et paralimbiques (Crippa et al., 2004;Fusar-Poli et coll., 2009).
Nous avons donc émis l’hypothèse que le CBD pourrait être efficace dans le TAS. Cependant, aucune étude à ce jour n’a étudié les effets du CBD sur l’anxiété pathologique humaine et ses mécanismes cérébraux sous-jacents. Par conséquent, dans la présente étude, nous avons appliqué la neuroimagerie fonctionnelle pour étudier la base neurophysiologique des effets du CBD chez les patients atteints de TAS. Sur la base de précédentes études sur la tomographie par émission monophotonique (SPECT) (Crippa et al., 2004) et l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) (Fusar-Poli et al., 2009) sur les effets du CBD, nous avons prédit que, par rapport au placebo, le CBD réduirait l’anxiété chez les sujets atteints de TAS et que cet effet serait associé à la modulation de l’activité fonctionnelle des structures temporo-limbiques (complexe amygdale-hippocampe et gyrus parahippocampique) et des régions paralimbiques,y compris le cortex cingulaire. À notre connaissance, il s’agit de la première étude à étudier directement les effets neuronaux et / ou comportementaux du CBD chez les patients souffrant d’un trouble anxieux.
Méthode
Sujets
Dix droitiers atteints de TAS généralisé, recrutés à partir d’un échantillon épidémiologique de 2320 étudiants universitaires, ont été sélectionnés selon la procédure de dépistage décrite ailleurs (Crippa et coll., 2008;De Lima Osório et coll., 2007). Le diagnostic de TAS a été confirmé par le SCID pour le DSM-IV. Les participants étaient âgés de 20 à 33 ans (âge moyen de 24,2 ans; SD 3.7), étaient naïfs de traitement et ne présentaient aucun trouble psychiatrique comorbide. Leur âge moyen d’apparition de la maladie était de 9,1 ans (écart-type 1,53) et la durée moyenne de la maladie était de 14,8 ans (écart-type 3,12).
La gravité du TAS a été évaluée à l’aide de la version portugaise (Osório et coll., 2006, 2010) de l’échelle brève de phobie sociale (SPSS) (Davidson et coll.,1991) et de la version portugaise (Osório et coll., 2009) de l’Inventaire de la phobie sociale (SPIN) (Connor et coll., 2000).Le BSPS est un instrument dont l’objectif est de dépister et de quantifier les différents symptômes caractéristiques du TAS. Il se compose de 18 éléments divisés en trois sous-échelles (peur, évitement et symptômes physiologiques) qui sont notés sur une échelle de Likert à cinq points qui, une fois additionnée, produit un score total de 0 à 76 points. La validité discriminative s’est avérée excellente pour un score seuil de 18 à 19. Afin d’améliorer et de normaliser l’application et la fiabilité de cette échelle,Osório et coll. (2006)ont proposé un guide d’entrevue.
Le SPIN est un instrument auto-appliqué dérivé du BSPS composé de 17 éléments notés sur une échelle de Likert à cinq points, avec un score total maximal de 68. La validité des critères a révélé une excellente sensibilité et spécificité pour un score seuil de 19. D’autres propriétés psychométriques du BSPS et du SPIN ont été systématiquement considérées comme adéquates dans différentes études et cultures.
Tous les sujets avaient des scores totaux supérieurs à 52 sur le SPIN et supérieurs à 54 sur le BSPS, donc classés comme souffrant de phobie sociale sévère. Leur poids moyen variait entre 65 et 91 kg et leur indice de masse corporelle entre 21 et 25 kg/m2. Ils ont été inclus dans l’étude s’ils n’avaient pas d’antécédents de traumatisme crânien, de maladie neurologique, de thérapie électroconvulsive, de consommation ou d’abus actuels ou antérieurs de drogues ou d’alcool ou de maladies médicales graves, et n’avaient reçu aucun médicament pendant au moins 3 mois avant l’étude (Mathew et coll., 1992), sur la base d’un questionnaire semi-normalisé et d’un examen physique. Tous étaient non-fumeurs (tabac), n’avaient pas consommé de marijuana plus de cinq fois au cours de leur vie, et n’en avaient pas consommé au cours de la dernière année. Aucun n’avait jamais consommé d’autre drogue illicite. Bien qu’aucun test d’urine ou de sang n’ait été effectué pour s’assurer de l’absence de consommation de marijuana, nous avons évalué la consommation passée et actuelle de cette drogue ou d’autres drogues illicites au moyen d’un questionnaire semi-structuré et de l’indice de gravité de la toxicomanie (ASI) (McLellan et coll., 1980). Aucun sujet n’avait déjà subi de TEMP ou d’autres procédures de médecine nucléaire. Les informations cliniques et démographiques de l’échantillon de patients sont présentées dans letableau 1. Tous les sujets ont donné leur consentement éclairé écrit après avoir été pleinement informés de la procédure de recherche, après approbation par le comité d’éthique local (HCRP n° 11559/04).
Tableau 1. Caractéristiques cliniques et démographiques des patients atteints du trouble d’anxiété sociale (n= 10)
Âge (ans)
24.2 (± 3.7 du type)
Âge d’apparition de la maladie (années)
9.1 (ET ± 1.53)
Durée de la maladie (années)
14,8 (SD ± 3.12)
Scores d’anxiété sociale
Le
61,0 (± 5,4)
FILER
57.9 (± 4.7 du type)
Poids (kg)
74,1 (65–91 kg; SD ± 8.8)
BSPS: Brief Social Phobia Scale, SPIN: Social Phobia Inventory.
Drogue
CBD (400 mg) pur à environ 99,9 % (THC-Pharm; Francfort, Allemagne) a été dissous dans de l’huile de maïs. La même quantité d’huile de maïs a été utilisée comme placebo. Le médicament et le placebo ont été emballés dans des capsules de gélatine identiques. Des études antérieures ont montré que le pic plasmatique d’une dose orale de CBD survient habituellement 1 à 2 heures après l’ingestion (Agurell et coll., 1981;Borgwardt et coll., 2008;Fusar-Poli et coll., 2009).
Échelle d’auto-évaluation pour les états subjectifs pendant la procédure d’imagerie TEMP
Les états subjectifs ont été évalués au moyen de l’échelle d’humeur visuelle analogique (VAMS) deNorris (1971),traduite en portugais (Zuardi et Karniol, 1981). Dans cette échelle, on dit au sujet de marquer un point qui identifie son état subjectif actuel sur une ligne droite de 10 cm placée entre deux mots qui décrivent des états d’humeur opposés (par exemple, calme-agité). Il se compose de 16 éléments que l’analyse factorielle avait regroupés en quatre facteurs, à savoir l’anxiété, la sédation mentale, la sédation physique et d’autres sentiments et attitudes (Zuardi et coll., 1993b). Le facteur anxiété composé de trois échelles (calme-excité; détendu-tendu et tranquille-troublé) au lieu des deux échelles obtenues avec l’analyse factorielle de la version anglaise (Bond et Lader, 1974). Les résultats rapportés ont montré que le VAMS est plus sensible que le STAI-S pour la détection des effets des médicaments sur l’anxiété (Hallak et coll., 2010; Zuardi et al., 1993b), à condition que des instructions initiales et une supervision soient données pour limiter la tendance aux choix extrêmes des sujets (Guimarães et al., 1989).Par conséquent, avant l’expérience TEMP, chaque volontaire a suivi une session de formation rigoureuse complétant cette échelle.
Les évaluations subjectives du SMAV ont été faites à cinq moments différents : 30 minutes avant l’ingestion du médicament (avant le médicament; −30′); au moment de l’ingestion du médicament (prise de médicament; 0); à 60 min (précontrainte ; 60′) et à 75 min après (adaptation ; 75′) ; et juste après la TEMP (post-stress; 140 minutes après la prise de médicament). La procédure évocatrice d’anxiété consistait en l’ensemble de la procédure TEMP elle-même, qui implique l’insertion d’une canule intraveineuse et l’exposition à une situation totalement inhabituelle (environnement médical, grand appareil d’examen). Les termes « pré-stress », « adaptation » et « post-stress » font référence aux moments de la session d’analyse au cours desquels le VAMS a été terminé.
Imagerie TEMP
En utilisant la technique SPECT, nous avons comparé les effets du CBD et du placebo sur le flux sanguin cérébral régional au repos (fCBF) chez les patients atteints de TAS dans un plan croisé en double aveugle, randomisé, à mesures répétées, intra-sujet. Chaque sujet a été évalué à deux occasions différentes, à 1 semaine d’intervalle, avec des procédures identiques sauf le médicament qui a été administré. Lors de la session expérimentale, après une période d’adaptation de 30 minutes, les sujets ont reçu une dose unique de CBD par voie orale (400 mg) ou un placebo. L’acquisition d’images TEMP a été réalisée 110 min après l’ingestion du médicament (système SOPHA® DST à double détecteur (Sophy Medical Vision, USA), 20 min après injection intraveineuse de 740 MBq de99mTc-DPE au repos; collimateurs à basse résolution et à faible énergie; 128 vues; 128 × 128 matrice (30 s par vue); temps total d’acquisition de 30 min; 75 000 comptes/cadre/tête).
Les images brutes ont été préfiltrées avec un filtre Butterworth (numéro d’ordre 9, fréquence de coupure 0,14) et reconstruites par rétroprojection filtrée sous forme de tranches transaxiales parallèles à l’axe long du lobe temporal. La correction de l’atténuation a été effectuée en considérant une taille de pixel de 2,55 mm et en utilisant l’algorithme du premier ordre de Chang (coefficient 0,12 / cm).
Traitement d’images et analyse statistique
Les images ont été analysées à l’aide d’un logiciel de cartographie statistique paramétrique (SPM2; Wellcome Department of Imaging Neuroscience, Institute of Neurology, Londres, Royaume-Uni) dans MATLAB 6.1 (MathWorks, MA).
Les premières étapes de traitement impliquaient la création d’un modèle TEMP personnalisé. Pour ce faire, les deux images TEMP de chaque patient (pour les séances de CBD et de placebo) ont été normalisées à l’aide de transformations affines linéaires à 12 paramètres du modèle TEMP standard de SPM2, qui est basé sur le pool de jeux de données TEMP de la FBC de sujets sains de l’Institut neurologique de Montréal (INM) (Mazziotta et coll., 1995). Après normalisation spatiale, toutes les images ont été moyennées puis lissées avec une largeur pleine largeur de 8 mm à la moitié du noyau gaussien isotrope maximum, créant ainsi notre modèle SPECT personnalisé.
Les ensembles de données originaux de tous les sujets (obtenus après l’ingestion de CBD ou de placebo) ont ensuite été traités. Cela comprenait : la normalisation spatiale du modèle SPECT personnalisé à l’aide de transformations linéaires (translations et rotations) et non linéaires (3 × 4 × 3 fonctions de base non linéaires); redécoupage, en utilisant une interpolation trilinéaire jusqu’à une taille de voxel finale de 2 × 2 × 2 mm3; et le lissage d’images spatialement normalisées avec une largeur pleine largeur de 12 mm à la moitié du noyau gaussien isotrope maximum. Les images lissées résultantes ont été utilisées dans l’analyse statistique.
Des comparaisons entre les conditions (CBD versus placebo) de l’absorption régionale du traceur ont été effectuées voxel par voxel avec le modèle linéaire général, basé sur la théorie gaussienne aléatoire des champs (Friston et al., 1995), en utilisant des teststappariés. Avant les tests statistiques, l’absorption régionale du DPE de chaque voxel dans chaque sujet a été normalisée à l’absorption globale moyenne de l’image chez ce sujet, en utilisant une mise à l’échelle proportionnelle. Seuls les voxels dont l’intensité du signal est supérieure à un seuil de 0,8 de la moyenne globale (calculée à l’aide des valeurs normalisées) sont entrés dans l’analyse statistique. Les résultats ont été affichés sous forme de cartes paramétriques statistiques (MPS) dans l’espace standard. Un seuil statistique deZ= 3,09 (p< 0,001, unilatéral) et une étendue minimale de 20 voxels ont été utilisés pour l’inspection des résultats significatifs dans les régions du cerveau où des changements d’absorption du DPE avaient été prédits a priori. Il a déjà été démontré empiriquement que le seuil dep< 0,001, non corrigé pour les comparaisons multiples, offrait une bonne protection contre les résultats faussement positifs lorsqu’il existe des hypothèses claires quant à l’emplacement des résultats dans les études d’imagerie fonctionnelle antérieures utilisant l’approche SPM (Friston et coll., 1996). La sélection de nos régions cérébrales a priori était basée sur des études antérieures utilisant le CBD (Crippa et al., 2004;Fusar-Poli et al., 2009), et ils comprenaient le cortex temporal médian (englobant le gyrus parahippocampique, l’amygdale et l’hippocampe) et le gyrus cingulaire postérieur. La localisation anatomique des grappes de signification statistique montrées sur le SPM résultant impliquant ces régions du cerveau a été réalisée à l’aide de l’outil de marquage anatomique automatique (AAL) disponible dans le package SPM2, qui fournit un ensemble prédéfini de masques de région d’intérêt qui ont été dessinés manuellement sur l’ensemble du cerveau sur des images d’INM normalisées à haute résolution (Tzourio-Mazoyer et coll., 2002) D’autres différences imprévues entre les affections n’ont été signalées comme significatives que si elles survivaient à la correction des erreurs familiales (ESF) pour les comparaisons multiples (p< 0,05) sur l’ensemble du cerveau (Friston et coll., 1996). Les coordonnées de l’INM pour le voxel de signification statistique maximale pour chaque région anatomique du cerveau incluse dans un groupe de signification donné ont été converties en système deTalairach et Tournoux (1988)en utilisant la méthode décrite parBrett et al. (2002).
Les quatre facteurs VAMS ont été soumis à une analyse bidirectionnelle de la variance à mesures répétées (ANOVA) afin d’évaluer la signification statistique des principaux effets du temps et du médicament, et de l’interaction médicamenteuse × temps. Lorsque l’interaction médicamenteuse × temps était significative, les différences entre le CBD et le placebo dans chaque phase de la session expérimentale ont été analysées par des teststd’échantillons appariés.
Les corrélations au niveau du voxel entre les indices régionaux d’absorption des traceurs et chacun des scores du facteur VAMS ont également été étudiées avec SPM2, aux mêmes niveaux de signification statistique que ceux décrits ci-dessus pour les comparaisons entre conditions du FBC (p< 0,01, non corrigé). Le changement moyen par rapport aux scores de base et le dernier moment où le VAMS a été appliqué avant l’acquisition de l’image (75′ après la prise de médicament) ont été choisis pour ces corrélations, compte tenu de la proximité de ce point temporel avec l’injection du traceur TEMP, et en raison du fait que c’est le point où le CBD devrait avoir son effet anxiolytique maximal parmi tous les points temporels choisis pour l’évaluation au cours de l’expérience (Borgwardt et al., 2008;Crippa et coll., 2004;Fusar-Poli et coll., 2009;Zuardi et coll., 1993a, 1993b).Enfin, le choix pour ce point temporel était également basé sur des études pharmacologiques antérieures qui ont montré que le pic plasmatique d’une dose orale de CBD survient habituellement entre 1 et 2 heures après l’ingestion (Agurell et coll., 1981;Borgwardt et coll., 2008;Fusar-Poli et coll., 2009).
Résultats
VAMS
L’ANOVA pour le facteur d’anxiété a montré des effets principaux significatifs du temps (F(4,36) = 21,4;p< 0,001) et médicament (F(1,9) = 6,6;p < 0,03), ainsi qu’un temps significatif par interaction médicamenteuse (F(4,36) = 10,3,p< 0,001) (Figure 1a;Tableau 2). Les analyses post-hoc entre les conditions à chaque point temporel ont indiqué que le CBD était associé à une diminution significative des scores d’anxiété VAMS aux phases d’insertion de la canule veineuse (60′ après la prise de médicament, t = 2,74, p = 0,02), au repos pré-TEMP (75′ après la prise de médicament, t = 3,61, p = 0,006) et à l’imagerie post-TEMP (140′ après la prise de médicament,t= 3,94,p= 0,003), par rapport au placebo (Figure 1a;Tableau 2). Les résultats des ANOVA pour les facteurs: sédation physique (temps F(4,36) = 0,99; drogue F(1,9) = 3,39 et interaction F(4,36) = 2,34), sédation mentale (temps F(4,36) = 1,68; drogue F(1,9) = 1,90 et interaction F(4,36) = 1,4), et autres sentiments et attitudes (temps F(4,36) = 2,66; drogue F(1,9) = 1,46 et interactionF(4,36) = 0,05) n’étaient pas significatifs (tableau 2).
Graphique 1. (A) Effet du CBD et du placebo (PLCB) sur le facteur d’anxiété du VAMS. Les points sont des moyennes (±SEM) des évaluations de 10 sujets du trouble anxieux social dans les phases de l’expérience: pré-médicament (■), pré-stess (Image (.png) est manquante ou autrement invalide.), adaptation (Image (.png) est manquante ou autrement invalide.)et post-stress(□). Les astérisques (*) indiquent une différence significative par rapport au placebo dans chaque phase. (B) Le foyer cérébral (encerclé) de la diminution significative du FBC chez les sujets atteints de trouble d’anxiété sociale (n= 10) pendantle CBD par rapport auplacebo sur les coupes sagittales (côté gauche de la figure) et les sections coronales (côté droit de la figure) situées dans la région de l’hippocampe gauche.
Tableau 2. Effet du cannabidiol et du placebo sur les quatre facteurs de l’échelle visuelle analogique de l’humeur (moyennes (ET)) pour les sujets atteints de trouble d’anxiété sociale (n= 10) au cours des cinq phases de l’expérience
Différence significative par rapport au placebo dans la même phase de l’expérience telle qu’évaluée par des teststd’échantillons appariés, lorsque l’ANOVA à mesures répétées a montré un effet principal significatif du médicament et une interaction significative entre le temps et le médicament (voir les détails dans le texte de la section Résultats).
Comparaisons entre les conditions du fCBF
Les comparaisons entre les conditions d’absorption du traceur ont révélé que, par rapport au placebo, le CBD atténuait l’absorption du DPE dans un groupe englobant le gyrus parahippocampique gauche et l’hippocampe (p< 0,001, non corrigé pour les comparaisons multiples;Tableau 3;Figure 1b). À l’inverse, il y avait un groupe d’augmentation significative de l’absorption de DPE dans le CBD par rapport à la condition placebo (p< 0,001, non corrigé) dans le gyrus cingulaire postérieur droit (BA23/31) (tableau 3;Graphique 2). Il n’y avait pas d’autres groupes d’activation différentielle dans les régions cérébrales prévues ou non prévues.
Graphique 2. Le foyer cérébral (encerclé) d’une augmentation significative du flux sanguin cérébral régional chez les sujets atteints de trouble d’anxiété sociale (n= 10) pendant l’état de cannabidiol par rapport à la condition placebo est montré sur une coupe coronale (côté gauche de la figure) et une section sagittale (côté droit de la figure), situées dans le gyrus cingulaire postérieur droit.
Tableau 3. Zones de changement significatif du flux sanguin cérébral régional dans l’état cannabidiol par rapport à la condition placebo chez les sujets atteints de trouble d’anxiété sociale (n= 10)
Corrélations entre les indices de la FDC et les notations subjectives
Aucune corrélation n’a été trouvée entre les évaluations subjectives dans le VAMS et l’absorption du DPE dans les zones du cerveau, prédites a priori ou non, que ce soit dans le CBD ou dans la condition placebo.
Discussion
Cette étude a démontré que l’administration aiguë de CBD, l’un des principaux constituants psychoactifs duCannabis sativa, peut réduire l’anxiété subjective chez les patients cliniquement diagnostiqués avec un trouble anxieux, en l’occurrence le TAS. De plus, la présente étude indique que cette réponse comportementale est associée à des changements dans l’activité fonctionnelle des zones cérébrales impliquées dans le traitement de l’anxiété.
Comme la procédure de neuroimagerie TEMP elle-même peut être interprétée comme une situation anxiogène, elle permet d’évaluer l’action anxiolytique des agents pharmacologiques (Crippa et al., 2004;Fusar-Poli et coll., 2009;Giordani et coll., 1990;Grey et coll., 2000;Gur et coll., 1987;Malizia, 1999). Semblables à nos résultats précédents chez des sujets sains (Crippa et al., 2004), les résultats actuels montrent que, par rapport au placebo, une dose unique de CBD a induit une diminution significative de l’anxiété avant l’analyse TEMP chez les patients atteints de TAS. Ces effets anxiolytiques ont été détectés avant (60′ et 75′ après la prise de médicament) la situation anxiogène (l’injection de traceur et la procédure de scan), suggérant que le CBD facilite l’accoutumance à l’anxiété anticipée dans la phobie sociale. Il convient de noter que l’anxiété d’évitement et d’anticipation sont considérées comme des caractéristiques clés du TAS et constituent des cibles importantes pour la prise en charge clinique du trouble (Davidson, 2003). Nous avons également détecté des effets anxiolytiques du CBD dans la phase post-TEMP (140′ après la prise de médicament) par rapport au placebo. Cette constatation est cohérente avec les résultats d’une étude (Zuardi et al., 1993b) dans laquelle l’effet anxiolytique du CBD et de l’ipsapirone persistait après le stress de parler en public. Nos données actuelles confirment donc que ce composé cannabinoïde possède des propriétés anxiolytiques, ce qui concorde avec les résultats d’études antérieures sur des animaux de laboratoire (Campos et Guimarães, 2008;Guimarães et coll., 1990;Moreira et coll., 2006;Musty et coll., 1984;Onaivi et coll., 1990;Zuardi et Karniol, 1983) et les humains (Crippa et coll., 2004;Fusar-Poli et coll., 2009;Zuardi et coll., 1982,1993b).
Comme dans notre précédente étude TEMP chez des volontaires sains utilisant la même dose de CBD (400 mg) (Crippa et al., 2004), le médicament a été bien toléré par les patients atteints de TAS et aucun effet secondaire n’a été signalé. Ceci est cohérent avec des études antérieures chez l’homme qui ont montré que le CBD est un composé sûr et tolérable, sans effets secondaires majeurs lorsqu’il est administré de manière aiguë par voie orale, inhalation ou injection intraveineuse (Zuardi et al., 2006). En outre, le CBD administré de façon chronique à diverses doses quotidiennes orales (de 10 à 1280 mg) à des volontaires sains (Cunha et al., 1980) et à des patients atteints de schizophrénie (Zuardi et al., 1995, 2006), de trouble affectif bipolaire (Zuardi et al., 2010a), de maladie de Parkinson (Zuardi et al., 2009) et de maladie de Huntington (Consroe et al.,1991), entre autres conditions (Zuardi, 2008), n’a pas induit d’effets secondaires importants ni entraîné l’apparition de manifestations neurologiques, psychiatriques ou cliniques générales (Cunha et coll., 1980).
Les effets anxiolytiques observés avec le CBD contrastent avec les effets anxiogènes induits par de fortes doses de Δ9-THC (Fusar-Poli et coll., 2009;Mathew et coll., 1999; Zuardi et coll.,1982, 2010b), et pourrait aider à expliquer pourquoi de nombreux sujets atteints de TAS généralisé utilisent le cannabis comme « automédication » afin de réduire les symptômes d’anxiété sociale (Buckner et coll., 2006, 2007,2008).
En cohérence avec notre hypothèse principale, et en ligne avec son effet anxiolytique au niveau comportemental (Crippa et al., 2004; Fusar-Poli et coll., 2009), le CBD était significativement associé à des changements d’activité fonctionnelle dans les aires corticales limbiques et paralimbiques qui ont été systématiquement impliqués dans la physiopathologie de l’anxiété, avec des effets sur le gyrus et l’hippocampe parahippocampiques gauches et le gyrus cingulaire postérieur droit (BA23/31) (Crippa et coll., 2004;Ferrari et coll., 2008;Freitas-Ferrari et coll., 2010;Fusar-Poli et coll., 2009;Trzesniak et coll., 2008). Ces résultats sont conformes à notre étude précédente sur la TEMP (Crippa et coll., 2004) et à une étude IRMf plus récente (Fusar-Poli et coll., 2009) chez des volontaires sains.De plus, la localisation cérébrale régionale des effets du CBD observée dans la présente étude est cohérente avec les résultats de plusieurs études structurelles (Ferrari et al., 2008) et fonctionnelles antérieures (Freitas-Ferrari et al., 2010;Trzesniak et coll., 2008) des études d’imagerie qui ont impliqué les régions corticales limbiques, paralimbiques et sensorielles dans les circuits cérébraux sous-jacents aux symptômes des troubles anxieux en général et du TAS en particulier.
On pense que le gyrus parahippocampique et l’hippocampe jouent un rôle clé dans la médiation de la peur et de l’anxiété. Cependant, nous avons constaté chez les sujets atteints de TAS que le CBD par rapport au placebo entraînait des diminutions significatives de l’activité parahippocampique, plutôt qu’une augmentation de la FBC comme nous l’avons observé précédemment chez les individus en bonne santé en utilisant exactement le même paradigme expérimental rapporté ici (Crippa et al., 2004). Ces résultats divergents peuvent refléter des différences dans l’activité de cette structure temporale médiane chez les sujets sains et les patients présentant des troubles anxieux cliniques (Hou et al., 2007;Liotti et coll., 2000). Les patients atteints de phobie sociale ont démontré une activité parahippocampique-hippocampique accrue et des symptômes d’anxiété lors d’une tâche stressante de prise de parole en public, qui a été inversée après un traitement au citalopram (40 mg / jour) (Furmark et al., 2005). De plus, des études de neuroimagerie fonctionnelle ont également montré une activité accrue dans l’hippocampe en association avec l’anxiété dans le trouble obsessionnel-compulsif (TOC) (McGuire et coll.,1994), le trouble panique (MP) (Boshuisen et coll., 2002; Bystritsky et coll., 2001), le trouble de stress post-traumatique (TSPT) (Osuch et coll., 2001), le TAS (Schneider et coll.,1999) et la phobie simple (Schienle et coll., 2005;Veltman et coll., 2004). Prises ensemble, ces études suggèrent que l’anxiété pathologique peut être associée à une activité fonctionnelle accrue de l’hippocampe et du gyrus parahippocampique, et que l’activité réduite liée au CBD dans cette région du cerveau observée dans la présente étude serait compatible avec un effet anxiolytique du CBD chez les personnes souffrant de TAS.
Dans la présente étude, la seule région du cerveau qui a montré une activité significativement accrue après l’administration de CBD était le cortex cingulaire postérieur droit. Cette région, fortement liée aux structures temporolimbiques (Afifi et Bergman, 1998;Maddock, 1999;Vogt et coll., 1992), on pense également qu’il joue un rôle essentiel dans le traitement de l’information émotionnelle chez les animaux et les humains (MacLean, 1993;Maddock, 1999). Des changements d’activité fonctionnelle dans le gyrus cingulaire postérieur ont été observés chez des personnes en bonne santé (Doronbekov et coll., 2005; Fischer et coll., 1996), le TSPT (Bremner et coll.,1999), la phobie spécifique (Straube et coll., 2004), les sujets atteints de la maladie de Parkinson (Bystritsky et coll., 2001;Maddock et coll., 2003) et chez les patients atteints de TOC (Maltby et coll., 2005;McGuire et coll., 1994;Saxena et coll., 2004;Szeszko et coll., 2005). De plus, l’induction de l’anxiété chez les patients phobiques a été associée à la désactivation de la région cingulaire postérieure (Wik et al., 1993). Ces résultats sont cohérents avec nos observations d’un effet anxiolytique du CBD chez les patients atteints de TAS et d’une réduction de l’activité liée au CBD dans cette région du cerveau. Cependant, des changements accrus et aucun changement de l’activité cingulaire postérieure ont également été signalés dans les études de neuroimagerie fonctionnelle de l’anxiété et des troubles anxieux cliniques (Cannistraro et Rauch, 2003;Eser et coll., 2009;Etkin et Wager, 2007;Rauch et coll., 2001, 2002;Trzesniak et coll., 2008).
Les mécanismes d’action au niveau moléculaire par lesquels le CBD produit ses effets anxiolytiques restent inconnus. Une étude animale récente a montré que l’effet anxiolytique du CBD dans le test Vogel ne dépend pas de l’activation des récepteurs des benzodiazépines (Moreira et al., 2006). Bien que le CBD n’agisse pas au moyen des récepteurs cannabinoïdes connus (CB1 ou CB2), la stéréospécificité précédemment observée peut indiquer que ce cannabinoïde se lie à un autre type de récepteur dans le cerveau (Mechoulam et Hanus, 2002;Zuardi, 2008). De plus, des preuves expérimentales ont montré que le CBD est capable d’antagoniser les agonistes des récepteurs CB1/CB2 à des concentrations raisonnablement faibles, bien qu’il soit bien connu que ce composé a une faible affinité pour les récepteurs CB (Thomas et al., 2007). De tels résultats soulèvent la possibilité que cet antagonisme soit de nature non concurrentielle, une hypothèse qui a été récemment avancée (Pertwee, 2008). Il est possible que les effets anxiolytiques du CBD soient dus à l’action du cannabinoïde endogène anandamide dans le cerveau. Les situations anxiogènes peuvent entraîner la libération d’anandamide dans l’amygdale (Marsicano et coll., 2002), et cet endocannabinoïde peut à son tour influencer les états émotionnels en régulant les extrants de celui-ci vers d’autres régions du cerveau (Freund et coll., 2003;Gaetani et coll., 2003). De plus, l’hydrolyse de l’anandamide (Bisogno et coll., 2001;Rakhshan et coll., 2000;Watanabe et coll., 1996) dans les microsomes cérébraux de souris et l’absorption cellulaire médiée par le porteur de l’anandamide dans les mastocytes (Bisogno et al., 2001) sont tous deux inhibés par le CBD. Ces résultats suggèrent que l’administration de ce cannabinoïde peut améliorer l’activité endogène de l’anandamide. Dans l’ensemble, la production d’anandamide par activation amygdale en réponse à la peur pourrait faire partie d’un système de rétroaction négative qui limite l’anxiété et participe au contrôle des états anxieux, et il a été suggéré que l’hydrolyse de l’anandamide pourrait être une nouvelle cible pour les anxiolytiques (Gaetani et al., 2003). Enfin, une autre possibilité est que le CBD agisse comme agoniste au niveau du récepteur humain 5-HT1A d’une manière dépendante de la concentration (Campos et Guimarães, 2008;Resstel et coll., 2009;Russo et coll., 2005;Zanelati et al., 2010), une action qui peut également être impliquée dans les effets anxiolytiques du CBD. Comme mentionné ci-dessus, il a été démontré que le CBD et l’ipsapirone, un agoniste bien connu des récepteurs 5-HT1A, ont une action anxiolytique aiguë chez les sujets soumis au test de prise de parole en public simulé (Zuardi et al., 1993b).
Les zones du cerveau où nous avons trouvé des effets modulateurs du CBD, en plus d’être clairement impliquées dans la médiation de l’expression de l’anxiété dans divers contextes, ont également été associées aux effets anxiolytiques du diazépam (Di Piero et al., 2001), du citalopram (Carey et al., 2004;Furmark et coll., 2005; Van der Linden et coll., 2000), l’escitalopram (Spindelegger et coll., 2009), la néfazodone (Kilts et coll., 2006), la sertraline, la désipramine (Hoehn-Saric et coll., 2005) et la thérapie cognitivo-comportementale (TCC) pour les troubles anxieux (Paquette et coll., 2003;Prasko et coll., 2004;Roffman et coll., 2005). Cependant, bien que les régions temporales médianes qui montrent des changements de la TEMP dans cette étude aient été impliquées dans l’anxiété, elles ne sont pas uniques pour cette condition puisque ces zones ont également été impliquées dans la psychose, l’humeur et la mémoire (Reichenberg et Harvey, 2007), et la plupart des études d’imagerie de l’anxiété montrent des changements dans l’amygdale (Ferrari et al., 2008;Trzesniak et coll., 2008), qui n’a pas été impliqué dans cette étude. L’absence d’altérations dans l’amygdale pourrait refléter les difficultés intrinsèques à étudier cette structure à l’aide de techniques d’imagerie, à savoir qu’il s’agit d’une petite structure à proximité immédiate des structures osseuses et surfaciques du crâne basal et des cavités nasales.
Dans la présente étude, les scores d’évaluation subjectifs indiquaient que les effets anxiolytiques du CBD n’étaient pas attribuables à la sédation. Nos résultats actuels contrastent avec les effets sédatifs du CBD observés chez les animaux (Pickens, 1981; Zuardi et coll., 1981, 1991), les humains (Carlini et coll., 1979;Zuardi et coll., 1982,1993a), et dans nos études antérieures sur la TEMP et l’IRMf portant sur des sujets sains (Crippa et coll., 2004;Fusar-Poli et coll., 2009). Toujours à l’appui de l’opinion selon laquelle il n’y avait pas d’interférence des effets sédatifs sur les résultats actuels, aucune altération liée au CBD de l’activité hypothalamique n’a été détectée chez les patients atteints de TAS. Une activité réduite de l’hypothalamus a été détectée en association avec l’administration de CBD dans notre étude précédente TEMP avec des volontaires sains, ainsi que dans d’autres études utilisant différents composés sédatifs (Tung et al., 2001).
Les résultats présentés ici doivent être interprétés avec prudence, compte tenu des limites de l’étude. Premièrement, il aurait été souhaitable de mesurer les concentrations plasmatiques de CBD et de relier ces mesures à l’ampleur des changements du FBC; sans courbe dose-réponse, des doutes subsistent quant aux effets cérébraux régionaux du CBD. Cependant, il convient de souligner que les études antérieures n’ont pas été en mesure de confirmer s’il existe une relation directe entre les niveaux plasmatiques de cannabinoïdes, en particulier de CBD, et leurs effets cliniques (Agurell et al., 1986). De plus, l’échantillon de sujets était petit et sans échantillon de sujets témoins, et la sensibilité relativement plus faible de la technique TEMP par rapport à d’autres méthodes d’imagerie fonctionnelle limitait la puissance statistique de l’étude. De plus, compte tenu de la résolution spatiale intrinsèquement limitée de la TEMP et de l’étape de lissage incluse dans le traitement SPM avant l’analyse statistique, il convient de faire preuve de prudence dans l’interprétation des résultats des grands foyers de changements d’absorption du traceur dans les petites structures cérébrales (telles que l’amygdale, l’hippocampe et le gyrus parahippocampique).
Une autre limite de l’étude concerne l’absence d’estimations quantitatives absolues de la FDC lorsque des traceurs de la TEMP sont utilisés, y compris la méthode ECD employée ici. Comme nous avons calculé les indices relatifs de fCBr normalisés par l’absorption globale moyenne du traceur dans le cerveau, il n’est pas possible d’exclure la possibilité que de telles mesures de la FDC aient été influencées par des différences dans le flux sanguin global. Enfin, il convient de noter que les différences dans les schémas régionaux d’absorption cérébrale obtenus avec la technique 99mTc-ECD-SPECT utilisée ici ont été démontrées par rapport à la méthode 99mTc-HMPAO plus couramment utilisée. Ces différences sont probablement dues aux caractéristiques distinctes de rétention cérébrale des deux traceurs. Différences dans les estimations de la fCBF au repos obtenues avec ces deux méthodes de la TEMP par rapport aux mesures de la fCBF au moyen de la tomographie par émission de positrons (TEP) avec H215O se produisent dans un certain nombre de régions du cerveau, y compris le gyrus parahippocampique et le cortex cingulaire postérieur, qui se sont avérés être affectés par le CBD dans la présente étude. Cependant, il est peu probable que les résultats rapportés ici reflètent les caractéristiques distinctives de rétention cérébrale de la DPE plutôt que les effets réels du CBD sur la fCBF. La technique 99mTc-ECD-SPECT a été largement démontrée pour fournir des mesures valides de la fCBF au repos. De plus, exactement le même protocole pour l’imagerie TEMP avec DPE a été utilisé dans les deux sessions de numérisation pour chaque sujet. Les différences d’absorption du traceur entre les balayages seraient donc attribuables aux effets du CBD par rapport au placebo, plutôt qu’à des propriétés particulières du traceur ECD lui-même. Toutes ces limites pourraient être surmontées dans de futures études examinant de plus grands échantillons de TAS (et incluant des sujets non TAS) avec IRMf, ce qui permettrait l’acquisition d’un plus grand nombre de séquences d’imagerie, avec une plus grande résolution spatiale et temporelle.
En conclusion, nos résultats soutiennent l’idée que le CBD a des effets anxiolytiques associés à une action sur les zones limbiques et paralimbiques du cerveau. Cela suggère une utilité potentielle du CBD pour améliorer les symptômes d’anxiété cliniquement significative. Étant donné que le CBD présente des avantages importants par rapport aux agents pharmacologiques actuellement disponibles pour le traitement du TAS, tels qu’un début d’action précoce et l’absence d’effets secondaires importants, ce composé peut être une nouvelle thérapie prometteuse dans la gestion du TAS généralisé. Cependant, des études à long terme en double aveugle et contrôlées par placebo seraient nécessaires pour confirmer davantage ces observations.
Remerciements
Nous remercions Mme Sandra Bernardo qui a contribué à la collecte des données nécessaires à notre étude.
Financement
Ce travail a été soutenu en partie par des subventions du « Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico » (CNPq-Brazil-554490/2005-6) et de la « Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo fellowship » (FAPESP - 02/13197-2). JASC, GFB, ASF, JECH et AWZ sont récipiendaires d’une bourse CNPq (Brésil). MCF-F est récipiendaire d’une bourse FAPESP (Brésil). Cette étude a également été parrainée par THC-Pharm (Francfort, Allemagne) et STI-Pharm (Brentwood, Royaume-Uni) qui ont aimablement fourni du cannabidiol.
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