Département de gastroentérologie et d’hépatologie, Centre médical Meir et Faculté de médecine Sackler, Université de Tel Aviv, Kfar Saba, Israël. Adresse électronique: naftali@post.tau.ac.il.
La plante de marijuana Cannabis sativa a été signalée pour produire des effets bénéfiques pour les patients atteints de maladies inflammatoires de l’intestin, mais cela n’a pas été étudié dans des essais contrôlés.
Nous avons réalisé un essai prospectif pour déterminer si le cannabis peut induire une rémission chez les patients atteints de la maladie de Crohn.
Méthode:
Nous avons étudié 21 patients (âge moyen, 40 ± 14 ans ; 13 hommes) avec des scores de l’indice d’activité de la maladie de Crohn (CDAI) supérieurs à 200 qui n’ont pas répondu au traitement par stéroïdes, immunomodulateurs ou agents anti-facteur α de nécrose tumorale. Les patients ont été assignés au hasard à des groupes recevant du cannabis, deux fois par jour, sous forme de cigarettes contenant 115 mg de Δ9-tétrahydrocannabinol (THC) ou un placebo contenant des fleurs de cannabis dont le THC avait été extrait. L’activité de la maladie et les tests de laboratoire ont été évalués pendant 8 semaines de traitement et 2 semaines par la suite.
Résultats:
La rémission complète (score CDAI, <150) a été obtenue par 5 sujets sur 11 dans le groupe cannabis (45 %) et 1 sur 10 dans le groupe placebo (10 % ; P = 0,43). Une réponse clinique (diminution du score CDAI de >100) a été observée chez 10 des 11 sujets du groupe cannabis (90 %; de 330 ± 105 à 152 ± 109) et 4 sur 10 dans le groupe placebo (40 % ; de 373 ± 94 à 306 ± 143 ; P = 0,028). Trois patients du groupe cannabis ont été sevrés de la dépendance aux stéroïdes. Les sujets recevant du cannabis ont signalé une amélioration de l’appétit et du sommeil, sans effets secondaires significatifs.
Conclusions:
Bien que le critère d’évaluation principal de l’étude (induction de la rémission) n’ait pas été atteint, un traitement de courte durée (8 semaines) de cannabis riche en THC a produit des avantages cliniques significatifs sans stéroïdes pour 10 des 11 patients atteints de la maladie de Crohn active, par rapport au placebo, sans effets secondaires. D’autres études, avec des groupes de patients plus importants et un mode d’ingestion non-fumeur, sont justifiées. ClinicalTrials.gov,NCT01040910.
Mots-clés:
protéine C-réactive; CDB; CDAI; CRP; Cannabinoïdes; la maladie de Crohn; Indice d’activité de la maladie de Crohn; Endocannabinoïde; MII; Inflammation; maladie inflammatoire de l’intestin; SF-36; Formulaire abrégé 36; THC; TNF; cannabidiol; maladie inflammatoire de l’intestin; facteur de nécrose tumorale; Δ9-tétrahydrocannabinol.
Outre ses propriétés récréatives, le cannabis est utilisé depuis des siècles comme traitement médicinal pour une variété de maux. La plante de cannabis contient plus de 60 composés différents, collectivement appeléscannabinoïdes.
Bien que le Δ9-tétrahydrocannabinol (THC) et le cannabidiol (CBD) semblent être les plus actifs, d’autres ingrédients encore inconnus peuvent également avoir des effets bénéfiques.
Les cannabinoïdes ont un effet anti-inflammatoire profond, principalement par le biais du récepteur cannabinoïde 2, bien que l’immunité à médiation cellulaire ait diminué chez les consommateurs chroniques de marijuana.
Presque tous les événements majeurs de modulation immunitaire impliquent le système endocannabinoïde. Les cannabinoïdes modifient l’équilibre des cytokines pro-inflammatoires et des cytokines anti-inflammatoires vers un profil de cellules T auxiliaires de type 2 (phénotype Th2) et suppriment l’immunité à médiation cellulaire, tandis que l’immunité humorale peut être renforcée.
La fonction phagocytaire des macrophages est supprimée par l’exposition aux cannabinoïdes. Les cannabinoïdes suppriment également l’inflammation à un niveau secondaire et chronique en régulant à la baisse la production de cytokines telles que le facteur de nécrose tumorale (TNF)-α, l’interféron-γ et l’interleukine-1.
Ils peuvent donc être bénéfiques dans les conditions inflammatoires.
En gastroentérologie, le cannabis a été utilisé pour traiter l’anorexie, les vomissements, les douleurs abdominales, la gastro-entérite, la diarrhée, l’inflammation intestinale et la gastroparésie diabétique.
Dans la colite induite par l’acide 2,4,6-trinitrobenzène sulfonique, les cannabinoïdes ont diminué l’inflammation macroscopique, l’activité myéloperoxydase et le péristaltisme.
Cependant, à ce jour, aucun essai contrôlé par placebo n’a été publié sur l’utilisation du cannabis dans les maladies inflammatoires de l’intestin (MII). Nous avons mené une étude en double aveugle, contrôlée par placebo, pour étudier les effets du cannabis sur les patients atteints de la maladie de Crohn active.
Matériaux et méthodes
L’objectif principal de l’étude était l’induction de la rémission, définie comme un indice d’activité de la maladie de Crohn (CDAI) de 150 ou moins après 8 semaines de traitement au cannabis. Les objectifs secondaires étaient le taux de réponse, déterminé comme une réduction de 100 points de l’IASC, une réduction d’au moins 0,5 mg de la protéine C-réactive (CRP) ou une amélioration de la qualité de vie d’au moins 50 points, telle que mesurée par l’enquête sur la santé Short-Form 36 (SF-36).
Les patients ayant reçu un diagnostic établi de maladie de Crohn qui ont été référés à l’Institut de gastroentérologie du Meir Medical Center, un établissement de soins tertiaires, entre septembre 2010 et septembre 2011 ont été examinés pour leur éligibilité. Les patients éligibles étaient âgés d’au moins 20 ans et avaient la maladie de Crohn active, avec un score CDAI calculé entre 200 et 450 points. Tous les patients avaient échoué à au moins une forme de traitement médical pour la maladie, y compris la mésalamine, les corticostéroïdes, les thiopurines, le méthotrexate ou les anti-TNF-α. Les patients recevant des corticostéroïdes ont pris une dose stable pendant au moins 1 mois, et ceux recevant des thiopurines ont reçu une dose stable pendant au moins 3 mois. L’échec de l’anti-TNF-α a été déclaré après au moins 4 doses. Les patients présentant le syndrome de l’intestin court, une sténose symptomatique, un abcès, une chirurgie abdominale au cours des 3 mois précédents, une grossesse ou une intention de devenir enceinte dans les 6 mois, des antécédents de maladie mentale, d’abus de drogues ou de consommation antérieure de cannabis ont été exclus. Les patients ont également été exclus si, de l’avis de leur médecin, ils pourraient être vulnérables à la toxicomanie ou à l’instabilité mentale. Le protocole de l’étude a été approuvé par le comité d’éthique de l’établissement. Tous les patients ont fourni un consentement éclairé écrit avant l’inscription. Tous les co-auteurs ont eu accès aux données de l’étude et ont examiné et approuvé le manuscrit final.
Dans un rapport de 1: 1, les patients ont été assignés au hasard pour recevoir du cannabis médical ou un placebo sous forme de cigarettes. Les patients et les investigateurs ont été mis en aveugle par l’affectation du groupe de traitement. Chaque cigarette contenait 0,5 g de fleurs de cannabis séchées (les fleurs ont une teneur en THC plus élevée que les feuilles), ce qui correspond à 115 mg de THC. Le cannabis actif a été fabriqué à partir de fleurs séchées de plantes génétiquement identiques deCannabis sativaVariety Indica Erez (avec l’aimable autorisation de Tikun Olam, Ltd, Tel Aviv, Israël), connues pour contenir 23% de THC et moins de 0,5% de CBD. Le placebo était composé de fleurs de cannabis dont le THC avait été extrait. Les fleurs séchées de cannabis ont été mélangées avec de l’éthanol à 95% (qualité alimentaire) et sont restées dans un bocal en verre propre pendant 2 semaines. L’alcool a ensuite été décanté et de l’éthanol frais à 95% a été ajouté au pot. Cette procédure a été répétée 3 fois. Après cela, les fleurs ont été recouvertes d’un mélange d’alcool comprenant la première fraction de tête de distillat provenant d’un mélange exclusif de jus de grenade biologique (Punica granatum), de péricarpes, de feuilles et de fleurs qui avaient été laissés fermenter jusqu’à la fin (∼2 semaines) en présence de 0,025%de Saccharomyces cerevisiaeVar. 18 (avec l’aimable autorisation de Rimonest, Ltd, Haïfa, Israël). Après 3 jours supplémentaires, les esprits ont été décantés et les fleurs ont été laissées sécher à l’air ambiant avec ventilation pendant 72 heures. Le produit final a été testé pour les cannabinoïdes et il a été démontré qu’il contenait moins de 0,4% de THC et des quantités indétectables de tous les autres cannabinoïdes, y compris le CBD. Le processus a été répété et s’est avéré reproductible. Toutes les cigarettes ont été fabriquées à la machine pour s’assurer qu’elles étaient identiques.
Les patients ont été suivis pendant 8 semaines de traitement et 2 semaines supplémentaires d’une période de sevrage. Les médicaments concomitants sont restés constants tout au long de l’étude, à l’exception des corticostéroïdes, qui ont été réduits lorsque cela était possible. Les patients ont été évalués aux semaines 0, 2, 8 et 10, y compris l’entrevue médicale, l’examen physique, l’évaluation de l’activité de la maladie (CDAI) et les tests sanguins (numération globulaire complète, fonction hépatique et rénale et CRP). Des questionnaires sur la qualité de vie (SF-36) et les effets secondaires ont été remplis aux semaines 0 et 8. Le questionnaire sur les effets secondaires comprenait des questions sur les changements dans la capacité de concentration, de travail, de sommeil, de douleurs abdominales, d’appétit, de bien-être général et de satisfaction générale à l’égard du traitement. Symptômes pertinents de la toxicomanie tels que définis par le Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux, 4e édition,
incluaient des envies d’une dose plus élevée et la capacité de poursuivre des activités régulières, telles que le travail et les études. Les réponses ont été classées par gravité de 1 à 7.
Analyses statistiques
Les résultats numériques sont présentés sous forme de moyenne ± d’écart-type, et les résultats catégoriels sont présentés en pourcentages. La différence de CDAI entre les 2 groupes (étude vs contrôle) a été examinée. Le changement (delta) de la CDAI entre la mesure de base et après 8 semaines d’étude a été calculé et le delta moyen a été comparé entre les 2 groupes en utilisant le testtpour les groupes indépendants. En outre, la performance de chaque groupe (c’est-à-dire le changement par groupe) a également été examinée en appliquant le testtpour les groupes appariés pour les groupes d’étude et de contrôle séparément. Pour les mesures catégorielles, les tests exacts du chi carré et de Fisher ont été utilisés pour comparer les groupes à chaque point temporel. Le delta SF-36 entre la mesure de base et après 8 semaines d’étude a été calculé et le delta moyen a été comparé entre les 2 groupes en utilisant le testtpour les groupes indépendants. De plus, la différence d’effets secondaires entre les 2 sous-groupes a été examinée. Comme les mesures ont été commandées, le test non paramétrique de Mann-Whitney pour les groupes indépendants a été utilisé. Toutes les analyses statistiques ont été effectuées à l’aide du progiciel statistique SPSS, version 20 (SPSS Inc, Chicago, IL).
Résultats
Sur les 51 patients dépistés, 29 ne répondaient pas aux critères d’inclusion : 15 patients avaient un CDAI inférieur à 200, 7 patients n’ont pas consenti, 1 patient a reçu un diagnostic de colite ulcéreuse, 3 patients ont été désignés pour une intervention chirurgicale (1 en raison d’une sténose de l’intestin grêle et 2 en raison d’un abcès intra-abdominal) et 3 patients recevaient déjà du cannabis médical. Vingt-deux patients éligibles ont été recrutés. Un patient a retiré son consentement avant la consommation du médicament à l’étude et un autre patient s’est retiré après 2 semaines de traitement. Le deuxième patient a été inclus dans l’analyse. Ainsi, 21 patients, 11 dans le groupe d’étude et 10 dans le groupe placebo, ont terminé l’étude (Figure supplémentaire 1). Les détails démographiques des patients sont énumérés dans letableau 1. Dans le groupe d’étude, 1 patient avait un stimulateur cardiaque permanent, 1 patient avait un diabète de type 2 et 1 patient avait une thalassémie mineure. Un patient du groupe placebo avait un glaucome. Tous les autres patients étaient en bonne santé, à l’exception de la maladie de Crohn.
Tableau 1: Données démographiques
Variable
Groupe
d’étude(N = 11)
Groupe placebo
(N = 10)
Valeur P
Âge
46 ± 17
37 ± 11
.02
Mâle
6 (54%)
6 (60%)
.57
Antécédents familiaux de MII
5 (45%)
5 (50%)
1
Tabagisme actuel
2 (18%)
3 (30%)
.65
Temps écoulé depuis le diagnostic de la maladie de Crohn,y
Vingt patients avaient été traités avec des thiopurines et 18 patients avaient été traités avec des anti-TNF-α dans le passé. Sur les 18 patients traités par anti-TNF-α, 5 patients ont dû arrêter le traitement en raison d’une réaction allergique sévère, 4 patients recevaient toujours un anti-TNF-α, 7 patients n’ont pas répondu ou ont perdu la réponse après au moins une dose d’induction complète, 1 patient a arrêté le traitement malgré son efficacité et 1 patient a arrêté le traitement en raison d’une pneumonie. Au moment de l’étude, 4 patients (3 dans le groupe d’étude et 1 dans le groupe placebo) étaient dépendants des stéroïdes (tableau 2). Un patient a reçu 20 mg de prednisone pendant 2 ans, 1 patient a reçu 35 mg de prednisone pendant 6 mois et 2 patients ont reçu 9 mg de budésonide pendant 2 et 3 ans chacun. Ils ont tous rechuté dès qu’ils ont essayé d’arrêter les stéroïdes. Chez les patients ayant subi une intervention chirurgicale, le temps écoulé entre la chirurgie précédente et l’étude était en moyenne de 6 ans (intervalle de 1 à 30 ans).
Cinq patients (45%) dans le groupe d’étude et 1 patient (10%) dans le groupe placebo ont obtenu une rémission complète, avec un CDAI de 150 ou moins (Figure 1). Cette différence n’a pas atteint la signification statistique (P= 0,43), peut-être en raison de la petite taille de l’échantillon. Avant le traitement, le CDAI moyen était de 330 ± 105 et 373 ± 94 dans les groupes étude et placebo, respectivement (P= 0,3). Après 8 semaines de traitement, le CDAI a diminué à 152 ± 109 dans le groupe d’étude, et 306 ± 143 dans le groupe placebo (Pentre les groupes < 0,05). Le taux de réponse (c’est-à-dire une réduction de l’IACD de >100 points) était de 90 % (10 sur 11) dans le groupe d’étude, tandis que dans le groupe placebo, le CDAI a augmenté chez 3 (30 %) patients, diminué de moins de 100 points chez 3 (30 %) patients et diminué de plus de 100 points chez 4 (40 %) patients (Figure 2). La réduction moyenne de la CDAI était de 177 ± 80 dans le groupe d’étude et de 66 ± 98 dans le groupe placebo (P= 0,005). Deux semaines après l’arrêt du traitement au cannabis, la CDAI moyenne dans les groupes de l’étude et du placebo était de 331 ± 155 et 280 ± 61, respectivement (P= 0,43;Graphique 1).
Figure 1CDAI scores in study and placebo groups before and after treatment.
Quatre patients du groupe placebo (mais aucun dans le groupe cannabis) se sont détériorés et ont nécessité une intervention de secours au cours de la période d’étude. Trois de ces 4 patients ont cessé de prendre le traitement de l’étude qui leur avait été assigné (c’est-à-dire ont arrêté de fumer les cigarettes placebo) parce qu’ils croyaient que cela ne les aidait pas. Trois patients dépendants aux stéroïdes du groupe cannabis ont arrêté de prendre des stéroïdes au cours de l’étude. Ainsi, à la fin de l’étude, aucun patient du groupe cannabis n’avait besoin de stéroïdes. Deux patients du groupe d’étude, qui ont été traités avec des opiacés en raison de douleurs abdominales chroniques sévères, ont arrêté les opiacés pendant l’étude.
Une augmentation significative de la qualité de vie évaluée par SF-36 a été observée dans le groupe cannabis (de 68 à la semaine 0 à 86 après 8 semaines de traitement;P= 0,05), bien qu’aucun effet n’ait été observé dans le groupe placebo (SF-36, 71 vs 79 ;P= 0,5). Le delta de SF-36 entre la mesure initiale et après 8 semaines était de +28 et +5 dans les groupes étude et placebo, respectivement (P= 0,04). Il n’y a eu aucun changement significatif dans la numération globulaire, la CRP ou la fonction hépatique et rénale au cours de l’étude (tableau 3). La CRP avant le traitement était de 1,4 ± 2 mg / dL et de 2,6 ± 2,5 mg / dL (normale, <0,5 mg / dL) dans les groupes cannabis et placebo, respectivement (P= 0,1). Une diminution de la CRP de plus de 0,5 mg / dL de la semaine 0 à la semaine 8 a été observée chez 3 patients du groupe d’étude et 2 patients du groupe placebo (P= 0,43).
Il n’y avait aucune différence entre les groupes d’étude et de placebo en ce qui concerne les effets secondaires, y compris la somnolence, les nausées et la confusion. Cependant, le groupe d’étude a signalé significativement moins de douleur, une amélioration de l’appétit et une plus grande satisfaction du traitement (tableau 4). Les patients ont nié tout symptôme de sevrage lors de l’arrêt de la consommation de cannabis à la fin de l’étude. Une évaluation en aveugle a été réalisée à la fin de l’étude pour chaque patient. À l’exception de 2 patients dans le groupe placebo, tous les autres patients ont été en mesure de dire correctement s’ils recevaient du cannabis ou un placebo.
et de nombreux patients atteints de MII s’automédiquent avec du cannabis, il n’y a pas d’essais contrôlés par placebo évaluant son efficacité dans la maladie inflammatoire. Cela pourrait être dû à la réticence à consommer une drogue illégale. Il s’agissait d’un essai contrôlé par placebo visant à évaluer de manière critique la consommation de cannabis pour le traitement de la maladie de Crohn.
Le critère d’évaluation principal de cette étude était l’induction de la rémission. Bien que 5 patients du groupe d’étude et 1 patient du groupe placebo soient entrés en rémission clinique, la différence n’a pas atteint la signification statistique, peut-être en raison de la petite taille de l’échantillon. Cependant, nos données ont montré que 8 semaines de traitement avec du cannabis riche en THC, mais pas un placebo, étaient associées à une diminution significative de 100 points des scores CDAI.
Dans cet essai, le cannabis a induit une rémission clinique chez 50% des patients. Compte tenu du fait que nos participants avaient la maladie de Crohn de longue date, avec 80% de non-réponse ou d’intolérance aux anti-TNF-α, ce résultat est impressionnant. Dans cet essai, l’amélioration observée était uniquement symptomatique, sans preuve objective de réduction de l’activité inflammatoire. De plus, les patients ont rechuté 2 semaines après l’arrêt du traitement au cannabis. Par conséquent, sur la base des données disponibles, on ne peut pas soutenir que le cannabis est un traitement efficace pour le processus inflammatoire de la maladie de Crohn. Ainsi, jusqu’à ce que d’autres études soient menées, le cannabis devrait être réservé à un usage compassionnel uniquement chez les patients qui ont épuisé toutes les autres options médicales et chirurgicales.
Comme il s’agissait d’une étude pilote, les données d’efficacité probable n’étaient pas disponibles, de sorte que le calcul de la puissance ne pouvait être fondé que sur une estimation. Avec un niveau de signification de 5% et une puissance de 80% pour détecter une différence significative de 100 points dans la CDAI, nous aurions besoin d’un échantillon de 12 patients dans chaque groupe, soit un total de 24 patients.
Les préparations à base de plantes présentent des problèmes pour mesurer la contribution de chaque constituant d’un mélange. Ainsi, des erreurs peuvent être commises dans l’utilisation d’extraits non standardisés pour les essais cliniques. Nous avons traité ce problème en utilisant du cannabis fabriqué à partir de plantes génétiquement identiques cultivées à partir de brindilles de la même plante mère et dans des conditions égales. Les plantes ont été testées pour vérifier une teneur égale en ingrédients actifs. Nous avons également normalisé les cigarettes fabriquées à la machine pour qu’elles contiennent des poids égaux de fleurs de cannabis.
Bien qu’il s’agisse d’un essai contrôlé par placebo, la mise en aveugle complète des patients n’était pas facile à réaliser en raison des effets psychotropes possibles. Nous avons essayé de minimiser cette limitation en ne recrutant que des patients naïfs aux cannabinoïdes. Cependant, à la fin de la période d’étude, la plupart des sujets étaient en mesure de dire correctement s’ils recevaient le médicament à l’étude ou le placebo. Les futures études avec administration orale pourraient surmonter ce problème en raison d’une absorption plus lente.
Dans cette étude, nous avons choisi d’administrer du cannabis en fumant parce que cette voie induit une augmentation rapide des niveaux de cannabinoïdes dans le sang.
Pendant le tabagisme, les acides sont décarboxylés en cannabinoïdes libres actifs, ce qui peut expliquer pourquoi l’ingestion de cannabis par voie orale est moins efficace que de fumer.
Néanmoins, en raison des effets nocifs connus du tabagisme sur les poumons, l’efficacité et l’innocuité du cannabis oral devraient faire l’objet d’études plus approfondies.
Il y a une restriction compréhensible dans la communauté médicale concernant la consommation de cannabis, qui est une drogue illégale dans la plupart des pays. Pourtant, le cannabis a un profil d’innocuité remarquablement bon.
Dans cette étude, pendant une utilisation à court terme de 8 semaines, nous n’avons observé aucun effet secondaire significatif. Tous les patients ont continué à fonctionner normalement et n’ont pas signalé de différences significatives dans les paramètres comportementaux tels que la concentration, la mémoire ou la confusion. En effet, on sait que la tolérance à l’effet central du cannabis se développe après 12 jours de consommation.
Lorsqu’on leur a demandé d’arrêter le cannabis après 8 semaines, aucun des patients n’a éprouvé de difficulté ou de symptômes de sevrage. Tous les patients du groupe d’étude ont exprimé une forte satisfaction à l’égard de leur traitement et de l’amélioration de leur fonction quotidienne. Il convient toutefois de noter que nos patients n’ont été traités que pendant une courte période. Il est bien connu que la dépendance au cannabis existe et que les patients peuvent avoir de la difficulté à se sevrer après une consommation prolongée de cannabis, même lorsque la MII est en rémission complète. Par conséquent, jusqu’à ce que d’autres données soient disponibles, le cannabis médical à long terme ne peut pas être recommandé. Bien que les effets secondaires à long terme du cannabis ne soient pas négligeables, d’autres traitements de la maladie de Crohn, tels que les stéroïdes, les analogues de la purine ou les anti-TNF-α, comportent également le risque d’effets secondaires importants, certains mettant même la vie en danger. Des études supplémentaires seront nécessaires avant que l’effet exact du cannabis dans les MII, qu’il soit anti-inflammatoire ou seulement symptomatique, puisse être déterminé. Cependant, les avantages potentiels ne doivent pas être ignorés uniquement en raison de la préoccupation pour les effets secondaires possibles. Compte tenu du fait que la maladie de Crohn est une maladie chronique débilitante qui peut parfois compromettre gravement la qualité de vie des patients, la capacité de fournir un soulagement symptomatique judiciaire, chez des patients soigneusement sélectionnés, ne doit pas être négligée.
En résumé, dans cette étude pilote contrôlée, le traitement au cannabis n’était pas supérieur au placebo dans l’induction de la rémission. Cependant, le cannabis a fourni un taux significativement plus élevé de réponse clinique sans effets secondaires alarmants. La variété de cannabis utilisée était particulièrement riche en THC, mais d’autres cannabinoïdes peuvent également être bénéfiques. De futures études contrôlées de plus grande envergure devraient examiner le rôle des cannabinoïdes dans le contrôle de l’inflammation et des symptômes des MII.
Conflits d’intérêtsCet auteur révèle ce qui suit : Lihi Bar-Lev Schleider est un employé de l’organisation Tikun Olam, qui a fourni le cannabis et le placebo pour la recherche. Les autres auteurs ne révèlent aucun conflit.
Les effets du D9-tétrahydrocannabinol et du cannabidiol seuls et en combinaison sur les dommages, l’inflammation et les troubles de la motilité in vitro dans la colite du rat.
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